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厦大团队揭示认知障碍疾病治疗全新机制,为理解唐氏认知损伤提供新视角

作为常见的智力障碍疾病,唐氏综合征在患者身上会表现出认知障碍、先天性心脏病、免疫和内分泌系统异常等诸多症状。

认知障碍会对唐氏患者及其家庭生活的质量造成非常严重的影响,但目前并没有良好的治疗方法,能够改善及治愈唐氏患者的认知缺陷。而突触功能障碍是唐氏的关键神经生理特征,会对唐氏患者的学习和记忆行为造成严重的损伤。

来自厦门大学的团队基于连体共生手术,将唐氏小鼠和对照小鼠建立了血液共享系统,并发现血源性因子可引起唐氏的突触缺陷。

图丨团队合照:第三排左四为教授、第二排右一为高月博士(来源:该团队)

蛋白质组学分析显示,免疫系统中非常重要的蛋白,即 β2- 微球蛋白,在唐氏小鼠血浆中的含量表现出了异常升高。另外,该蛋白会“穿过”血脑屏障进入大脑,并抑制 NMDA 受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor,N-甲基-D-天冬氨酸受体)的功能。

图丨β2- 微球蛋白拮抗 NMDA 受体功能(来源:Cell)

由于 NMDA 受体对大脑的学习和记忆来说非常关键,因此,抑制 NMDA 受体会导致唐氏患者突触障碍和认知损伤等问题。

“发现这些现象之后,我们就在想,如果清除 β2- 微球蛋白,或者将它的含量降低到一个正常的水平,是否会对唐氏的认知损伤有治疗作用?”厦门大学教授表示。

最终,相关实验结果验证了他们的判断,唐氏小鼠的认知功能有了明显好转。不过,需要说明的是,如果将 β2- 微球蛋白的含量降至非常低的水平,可能会产生一些不良影响,比如免疫功能缺陷。

“我们希望尽量在不改变 β2- 微球蛋白含量的条件下,解除其对 NMDA 受体的抑制作用。”说。

通过对 NMDA 受体蛋白结构的分析和筛选,他们找到了一段多肽。这段多肽是 NMDA 受体和 β2-微球蛋白结合的一段最小序列。

他们将这段多肽合成出来,并注射到唐氏小鼠的大脑。多肽可以与 β2- 微球蛋白紧密结合,使后者无法再结合 NMDA 受体。

“我们发现用多肽来阻断 β2- 微球蛋白和 NMDA 受体的结合,可以帮助唐氏小鼠的认知和突触功能恢复到正常水平。”说。

除此之外,β2- 微球蛋白作为一个促衰老因子,在老年人体内表达水平也明显高于年轻人。

在其中一项实验中,他们给 22 个月的老年小鼠(相当于人类的八九十岁)注射了一次多肽。结果显示,多肽的注射不会引起炎症反应,但是可以显著恢复老年小鼠的认知和突触功能障碍。

“总地来说,由于多肽药物可以改善唐氏以及衰老相关的认知损伤,提示 β2- 微球蛋白可能作为多种认知障碍疾病的共同靶点,并为认知损伤疾病提出可行的治疗策略。”表示。

2023 年 3 月 2 日,相关论文以《β2- 微球蛋白作为内源性 NMDAR 拮抗剂损害突触功能》()为题在 Cell 上发表[1]。

厦门大学博士后高月为该论文的第一作者,教授为论文的通讯作者。

图丨相关论文(来源:Cell)

据介绍,在五年多的研究过程中,他们遇到了很多技术上的问题。由于其所带领的实验室之前主要专注于神经科学,研究这个课题需要进一步学习免疫学的理论和实验方法,同时也需要攻克许多与学科交叉相关的问题。

“这个过程说来也比较幸运,研究免疫方面的合作者非常乐于帮助,所以技术上遇到的瓶颈最后都攻克了,他们还共享了许多免疫相关的小鼠模型,帮助我们更好地完成这个项目。”说。

研究全部完成后,该团队将相关论文成果投递至 Cell。三位审稿人均认为这是一项角度新颖且有意义的研究,有助于重新审视认知障碍疾病的病理机制,同时也提了很多建设性意见。

他们用了几个月时间,将审稿人提出的问题一一解决,最终得到了论文被“一致同意接收”的喜讯。

目前,该团队已经围绕 β2- 微球蛋白这个靶点申请了系列专利,后续他们希望从以下两个方面出发,继续推进研究的转化和应用。

首先,基于该研究发现的疾病和亚健康状态,将在小动物和大动物模型上进行测试,以评价抗体和小分子多肽的安全性和有效性,从而尽早地将研究推到临床阶段。

其次,由于该研究发现了多种认知障碍疾病的共有病理机制和共同靶点,因此他们也正在研究 β2- 微球蛋白拓展在其他认知障碍适应症的小分子疾病中的病理价值,比如阿尔茨海默病。

参考资料:

1.Y., Gao,Y., Hong,L., Huang. et al. β2-microglobulin functions as an endogenous NMDAR antagonist to impair synaptic function. Cell 186(5):1026-1038.e20.(2023) https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.01.021

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