特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是特发性间质性肺炎中比较常见的类型，是一种至今仍病因不明的呈进行性发展的肺部疾病，病理过程为进展缓慢的弥漫性肺泡炎和/或肺泡结构紊乱，最终导致肺泡结构破坏，形成肺纤维化和蜂窝肺。影像学表现为普通型间质性肺炎。IPF的临床表现主要为刺激性干咳和进行性加重的呼吸困难，肺功能早期表现为限制性通气功能障碍，以后逐渐表现为弥散功能障碍，其平均生存时间为起病后的3～5年。虽然近些年来对IPF的临床研究越来越多，但是对于这种疾病发展的临床预测仍然十分困难。
在过去的十年里，对IPF发病机制的认识已经有了很大的进步。IPF最早是由于炎症反应过程后，异常的损伤修复反应引起持久的肺泡上皮细胞微小损伤而导致的(例如，肺成纤维细胞和肌成纤维细胞分泌的过量的细胞外基质成分)，造成肺组织结构变形和不可逆的疤痕以及功能丧失。当然，IPF的发病机制仍存在较多的争论。因此，目前有证据支持可行的治疗方法只有氧疗、肺功能康复锻炼、肺移植和参加临床试验。
自从2011年IPF诊疗指南发布，经过大量的临床试验吡非尼酮和尼达尼布被美国FDA批准上市，应用于IPF的治疗中。这2种药物对于轻到中度肺功能损害的IPF患者能起到改善肺功能的下降、延缓疾病进程的目的，同时也提出早期诊断和早期治疗的重要性。
随着研究和临床证据的不断深入，2015年的IPF诊疗指南对于IPF的治疗有了新的改进，对于IPF的药物治疗和非药物治疗有了进一步的解释和补充。
药物治疗
1.1 吡非尼酮
吡非尼酮是一种具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用的复合物。动物实验表明，吡非尼酮可以减缓成纤维细胞的增生和胶原合成，不过其具体的机制仍不十分清楚。研究结果显示吡非尼酮不仅能延缓肺功能的下降，还能降低IPF疾病的发展速度。此外在吡非尼酮疗效评价的临床试验中，对临床试验的适应证进行了扩大，弥散功能放宽至30%。研究结果显示，吡非尼酮2 403 mg/d组随访52周后，肺功能下降10%的比例明显下降。根据以上的研究结果，在2015年的IPF诊疗指南中提出，该药物的使用为中等级别证据，有条件推荐使用。当然该药物费用高，并且存在光敏感、乏力、胃肠道不适、胃纳差等不良反应，需要密切注意。
1.2 尼达尼布
尼达尼布是一种多个酪氨酸激酶为靶点的细胞内抑制剂，包括血小板衍生生长因子受体、血管内皮细胞生长因子受体1/2和成纤维细胞生长因子受体1/2/3。最早开发用于癌症的治疗，同时研究发现在人类的成纤维细胞及博莱霉素诱导的肺纤维化动物模型中具有抗纤维化作用。尼达尼布的临床试验结果由3个随机对照试验(RCT)的结果总结。尼达尼布的首要治疗效果指标FVC结果显示，尼达尼布可以显著减少FVC的下降，但是没有证据证明尼达尼布可以降低患者的死亡率。口服尼达尼布的患者不良反应显著增加，主要表现为腹泻和恶心，但是大部分患者都能耐受不良反应，并且服药组和对照组的严重不良反应的发生率差异无统计学意义。在2015年的IPF诊疗指南中提出，该药物的使用为中等级别证据，有条件推荐使用。
1.3 制酸药物治疗
有将近90%的IPF患者患有胃食管反流症，胃食管反流症往往存在胃酸反流。未治疗的胃食管反流症常常会存在反流的胃酸经呼吸运动吸入肺部，从而导致肺炎的发生，这也是诱发或加重IPF可能的机制之一。该研究提示接受制酸治疗与未接受治疗的患者死亡率和住院率没有显著变化。由于该制酸治疗强调了对肺功能的改善和低廉的治疗费用，临床研究的对象及制酸治疗的药物不够统一，缺乏较全面的大规模临床研究去证实。2015年IPF诊疗指南中提出，该药物使用为非常低级别证据，有条件可推荐使用。
1.4 N-乙酰半胱氨酸(NAC)
NAC是一种内源性抗氧化剂谷胱甘肽的前体，由于下呼吸道氧化/抗氧化失衡和氧化应激在肺泡上皮损伤和纤维形成中起重要的作用，肺的主要抗氧化剂——谷胱甘肽能抑制成纤维细胞和淋巴细胞增殖和分化，因而对肺泡上皮有保护作用。NAC的这种氧化还原作用已经用于IPF的临床治疗中。最初的研究表明，高剂量的NAC治疗可以提高肺内的谷胱甘肽，从而使患有肺纤维化的患者肺功能得到改善。研究结果显示三联疗法相对安慰剂对照组其治疗的获益并不显著，相反加重了各种原因的死亡率、住院率以及不良反应的发生率，这可能是由于三联药物中的免疫抑制剂以及细胞毒药物引起免疫功能下降所造成的。临床研究结果显示：单药NAC治疗后其FVC下降与对照组比较差异无统计学意义。2015年IPF诊疗指南中提出，NAC单药治疗IPF为低级别证据，有条件不推荐。目前尚无研究表明该治疗有害，因此不建议已经开始NAC单药治疗的患者终止治疗。
1.5 抗炎治疗
糖皮质激素为首选药物及主要治疗手段，它能够抑制免疫过程和炎症反应，减轻肺泡炎，从而使肺纤维化进展延缓。一般可单独使用，也可与细胞毒药物联合应用，或与抗氧化剂联合使用，但长期服用糖皮质激素有明显不良反应且有增加肺部真菌/细菌感染的风险。临床上接受糖皮质激素治疗患者为39%～66%，仅有10%～30%的IPF患者对糖皮质激素治疗有一定的疗效，没有完全或持续缓解者。对于确实需要激素治疗的患者，目前往往采用口服小剂量糖皮质激素与免疫抑制剂联合应用，这些治疗方案在临床上并不能提高患者的生存率，甚至有时一些药物因不良反应较大而不得不放弃治疗。2011年的IPF诊疗指南中提出，强烈不推荐非急性加重期IPF患者接受糖皮质激素的治疗及糖皮质激素与免疫抑制剂的联合治疗(低级别证据)。
非药物治疗
2.1 肺康复锻炼
IPF患者肺功能早期表现为限制性通气功能障碍，以后逐渐表现为弥散功能障碍。肺功能的下降不仅直接影响到患者的生活质量，更是对IPF患者死亡的早期预测]。因此，改善肺功能不仅可以延缓IPF呼吸困难症状的加重，还可以改善患者的生活质量，延长生存时间。
呼吸功能的锻炼在IPF的治疗中起着至关重要的作用。Osamu等对30例IPF患者进行10周的肺康复训练，对患者训练前后的肺功能、血气分析、6分钟步行距离、呼吸困难程度和生活质量进行了检测，结果显示训练前后肺功能、血气分析、呼吸困难程度没有显著的变化，但6分钟步行距离和生活质量有显著变化。将肺康复作为干预措施针对间质性肺疾病患者的结果进行分析，结果显示肺康复能显著提高间质性肺疾病患者生活质量和6分钟步行距离。另一项研究表明，肺功能康复对IPF患者临床上有受益。经过12周的运动，改善了IPF患者的运动耐力、肺容积、肺功能、生活质量和呼吸困难情况。短时间的有效锻炼有助于临床症状的改善。该研究经过进一步的随访发现，IPF患者经过功能锻炼后，随访11个月临床症状有改善。停止锻炼后随访30周发现，其临床数据与非锻炼组比较差异无统计学意义，建议延长锻炼时间。因此，在药物治疗有限的基础上，肺功能康复锻炼有望成为改善IPF患者肺功能及生活质量的一种可行的方法，有待进一步的研究。
2.2 肺移植
由于IPF的渐进性和不可治愈性，肺移植被认为是治疗中度至重度IPF的有效手段。由于缺乏RCT证据支持，目前还不清楚是否双侧肺移植优于单肺。通过3个观察性研究显示，双肺移植和单肺移植后的生存率差异无统计学意义。目前移植器官的缺乏是肺移植的一大难题，同时还需要考虑肺移植后对健康影响的差异。2015年IPF诊疗指南对于单肺还是双肺移植未作出明确的推荐。
来源：募雨恩
