向抑郁症说不！医用大麻让抑郁症诊治现新希望

　　撰文李晓明医学博士，教育部长江学者特聘教授，浙江大学教授、多伦多大学教授。现任浙江大学医学院常务副院长、医学院神经生物学系系主任
　　沈晨杰浙江大学医学院2014级博士生，国家奖学金获得者，关于抑郁症的研究以第一作者发表在国际著名期刊《NatureMedicine》。导师：李晓明教授
　　那些被抑郁症折磨的名人
　　2018年12月1日，被抑郁症折磨许久的知名科学家，张首晟永远地离开了我们。抑郁症已经成为社会的高频词汇，也是我们身边的一种常见病。
　　患有抑郁症是一个极其痛苦的经历。香港著名演员张国荣跳楼自尽后，他的密友兼经纪人陈淑芬介绍说，病情发作时，张国荣会出冷汗、睡不着，胃酸倒流，甚至手抖，所有的筋痛得好像要把肉撕开一样，发病的时候情绪和行为都不能自控。
　　英国首相温斯顿丘吉尔长期罹患忧郁症，他称忧郁症叫做黑狗。丘吉尔是这样说的：我感觉抑郁就像一条黑狗，它一有机会就咬住我不放，在那一刻，我感觉我的眼前一片黯然。自丘吉尔之后，黑犬便成了英语里抑郁症的代名词。
　　抑郁症患者本人过的很痛苦，他的亲人和朋友也不会好过到哪里去。一位妻子曾这样分享她的感受：长达5年的时间里，丈夫病情总是反反复复，时好时坏。作为妻子，我能感觉自己也经历了各种情绪的折磨：责怪，不理解，痛苦，后悔，焦虑，无助，绝望在病情最严重的时候，那种铺天盖地吞噬性的负面能量，感觉瞬间就能把自己吞没，什么都不想做，只想逃跑但是，爱和同情又带我回来，坚持，循环往复。
　　抑郁症究竟是什么？
　　抑郁症，亦称忧郁症，是一类以抑郁心境为主要特点的情感障碍。它主要包括：重度抑郁症、持续性抑郁症、季节性抑郁症。它们的共同表现为：长时间持续的抑郁情绪，并且这种情绪明显超过必要的限度，缺乏自信，避开人群，甚至有罪恶感，感到身体能量的明显降低，时间的感受力减慢，无法在任何有趣的活动中体会到快乐。这类障碍还会造成患者的躯体功能失调，如睡眠紊乱或食欲暴进或减退、痛觉等。
　　随着社会的发展，抑郁症的发病率越来越高。据世界卫生组织（WHO）表示，目前抑郁症已被认为是导致自杀的最大原因。截至2018年3月，全球有超过3亿人患有抑郁症。2009年知名医学杂志《柳叶刀》上一篇估算，中国的抑郁症患者已达9000万1。换句话说，在你我的身边，平均每15人中间就有1名抑郁症患者。
　　一个最棘手的疾病
　　如此庞大的规模加上又如此严重的疾病，已经成为一个社会问题。抑郁症，最可怕的地方在于，它不会因为你的职业，身份或者成就，就轻易地放过你。抑郁症也是一个最棘手的疾病，主要表现在以下几方面：
　　第一点，抑郁症病人并不能明显地被识别出来。我国的抑郁症识别率仅为21，远低于世界平均的55。65。另外，接受干预和治疗者仅10。这也就意味着，近八成抑郁症患者没有被发现，九成抑郁症患者没有得到专业治疗。
　　第二点，抑郁症很容易与精神分裂症等疾病混淆。据保守估计，约20的抑郁症患者，因伴随幻觉和妄想被误诊为精神分裂症。另外，双相情感障碍更为复杂。它是指既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一种心境障碍。得了双相情感障碍，就是一种生不如死的体验。
　　第三点，抑郁症不被大家理解，很容易被人误解。很多人认为抑郁症只是个压力适应问题。只要调整调整，增加抗压能力，就能解决问题。包括很多心理咨询师在内，认为抑郁症是一个心理疾病，没有器质性的病变，用心理治疗就可以解决。
　　第四点，对于抑郁症，目前没有特效药。现在的一线的抗抑郁药，只对大约30的病人有效。
　　第五点，迄今为止，科学界还没对抑郁症的成因给出满意的答案。
　　第五点是最关键的一点，如果我们不能彻底理解抑郁症，不能搞清楚它的发病机理，就谈不上解决它。
　　科学家向抑郁症说不
　　任何在宏观上表现出来的情绪问题或心理问题，都有相对应的物质基础。具体来说，就是有一个脑的病理机制。如何阐明这个机制，这就是脑科学家的任务。
　　生活中，正常人的情绪不是一成不变的，总是起起伏伏的，遇到喜事，比如结婚生子，我们会高兴；遇到亲人重病，重要的考试没有通过，受到了不公平的待遇，我们也会情绪低落。但是，我们很快就能这件事走出来，回归到正常。但是，抑郁症患者并不是这样，他们的情绪永远在正常基准线以下，再不能体验快乐的情绪。
　　我们想知道，在他们的大脑之中，到底发生了什么？
　　20世纪50年代，单胺代谢异常假说被提出，认为中枢神经系统突触间隙单胺类递质浓度水平，或功能下降是抑郁症的生物学基础。增加单胺类递质的含量，是临床各种治疗抑郁症手段的共同途径2。
　　五羟色胺是一种单胺类神经递质，是在突触传递中担当信使作用的特定化学物质。正常情况下，大脑中控制情绪的神经元会借助五羟色胺往返穿梭，传导适当的信号。但是，当大脑抑郁的时候，这种传导机制就失灵了。当时的科学家们认为大脑好比一锅汤羹，缺乏什么递质就补充什么。于是，著名的制药公司美国礼来公司的科学家设计了一个名为氟西汀的抗抑郁药，这种药物可以使情绪递质五羟色胺的浓度在突触之间升高，从而达到治疗抑郁症的效果。
　　但是，单胺假说并不能和抑郁症划等号。一是科学家发现，给予增加五羟色胺的药物后突触内的五羟色胺很快就上升，但改善抑郁症的症状需要好几周才出现；另外一些同样是能增加突触间隙单胺浓度的药物，对治疗抑郁症没有作用。这说明，一定还有其他的机制在起作用，或者还有其他几种机制共同起作用。
　　比如，2018年初，我的同事，浙江大学医学院胡海岚教授在《nature》发表两篇长文报道了外侧缰核的放电模式改变可诱发抑郁样行为，而阻断外侧缰核的这种放电改变可产生快速抗抑郁的疗效。说明外侧缰核放电异常参与了抑郁症的发生3，4。
　　近些年来，随着研究的深入，一些科学家提出了抑郁症神经环路学说。
　　神经环路是大脑神经系统进行信息传递和信息加工的基础。大脑内兴奋性神经环路和抑制性神经环路的平衡是大脑发挥正常生理高级功能的保障；反之，如果神经环路发生异常或兴奋抑制环路的平衡被打破，将导致精神疾病。
　　越来越多的证据表明，抑郁症的发病机制及其发展与神经环路的建立与调节有着密切的关系。从神经环路水平进行研究对于阐明抑郁症的发病机制、诊断及治疗具有重要作用。
　　那么什么是抑郁症神经环路学说呢？
　　假如你看过《头脑特工队》这部电影，就会更好地理解这个学说。在这部影片里，主人公女孩的大脑里有五个小人，乐乐、怕怕、怒怒、厌厌、忧忧，分别负责五种情绪。换句话说，大脑内不同的神经环路介导不同的情绪，在正常情况下，他们保持相对平衡。
　　这一学说认为，抑郁症是因为人长期沉浸于种种压力应激之下，情绪得不到调节，让本来短暂的情绪变化经过长期积累，进而导致介导情绪的神经环路发生持久性的平衡失调。
　　也就是说，影片中负责忧伤的蓝色小人会特别强大，把负责快乐的黄色小人欺负得躲起来，再也不会出现。所以主人公女孩就不会再有快乐的情绪了。
　　如果这个猜测是正确的，就必须在大脑中能找到这个病理改变的神经环路，并阐明其机制。
　　古人医用大麻
　　医用大麻：抗抑郁治疗的新曙光
　　早在千年之前传统医学的经典文献《皇帝内经》中，就记载了古人医用大麻的案例。大麻是一种非常有效的止痛剂，同时对恶心、呕吐也有较好的疗效。大麻的医用史可追溯到5000年以前，可以用于疼痛、呕吐、癫痫等。
　　杏仁核在人脑中的位置
　　我们研究组长期关注一个叫做杏仁核的脑区。杏仁核位于掌管情绪的边缘系统中，在大脑深处，因形状酷似杏仁而得名5。利用原位杂交等技术分析了杏仁核的基因图谱，我们意外地发现一种名为胆囊收缩素的肽类在杏仁核高表达6。
　　小鼠杏仁核区域内胆囊收缩素阳性神经元的分布
　　我们利用光遗传学激活杏仁核的胆囊收缩素神经元，发现小鼠产生了厌恶样的情绪体验。为了证实杏仁核这条编码厌恶神经环路在抑郁症发病过程中的作用，我们采用了一种名为慢性社会应激挫败的抑郁模型9。利用离体脑片电生理记录等技术发现，杏仁核相关厌恶神经环路的活动在悲观型小鼠中异常活跃。
　　小鼠脑内杏仁核区域胆囊收缩素和大麻素受体共表达情况
　　为了进一步研究悲观小鼠杏仁核相关厌恶环路活动增强的具体分子机制，我们利用原位杂交技术发现，大麻素受体大量表达在杏仁核胆囊收缩素肽类神经元阳性的厌恶神经环路中。（注：大麻素受体是人的中枢神经系统中表达量最高的G蛋白偶联受体之一。大麻素受体主要位于突触前膜，脑内的大麻素受体不仅可以被令人上瘾的大麻主要成分植物性大麻素THC所激活，也可以被存在于神经系统突触后膜产生的内源性大麻素N花生四烯酸氨基乙醇和2花生四烯酸甘油所激活7，8。）
　　这些在杏仁核厌恶环路中高表达的大麻素受体和抑郁症又有什么关系呢？我们在抑小鼠的脑内发现，其大麻素受体的表达水平较对照组小鼠和乐观小鼠明显降低。
　　既然抑郁小鼠中杏仁核厌恶环路中的大麻素受体表达下降，导致了突触活动增强和厌恶情绪过度表达。那么如果人为给予外源性大麻素，能否起到抗抑郁效果呢？利用套管注射等方法，在抑郁小鼠脑内杏仁核注射了人工合成的大麻，发现可以有效地逆转小鼠的抑郁样症状。
　　值得注意的是，2007年一款一度被推崇的新型减肥药，也就是大麻素受体的拮抗剂利莫那班，在全球市场被紧急撤回，主要是因为它在减肥的同时还会导致抑郁的发生10。
　　虽然医用大麻用于抑郁症的治疗仍有很长一段路要走，但是，我们的研究提示大麻素受体可以作为一个抑郁症诊断的分子标记物，目前我们已经成功设计并合成了针对大麻素受体的临床用PET示踪剂，正在开展相关的临床研究。
　　及时规范治疗，抑郁症可以治愈
　　抑郁情绪本身是一个中立的情绪，是我们人生体验的一个重要的，不可或缺的组成部分。同时，抑郁情绪对人有正面的价值，它能使我们客观认识自己，也是我们改变现状的动力来源。但是抑郁症，这个疾病却让我们失去了走出抑郁情绪的能力，这才是我们要解决这个难题的原因。
　　如果你身边有正在被抑郁困扰的朋友，请你把本文的内容分享给他。请记得：对于抑郁症的病人来说，劝说、鼓励、批评、鄙视都没有作用，甚至还有可能起到反面作用。一定要告诉你的朋友，抑郁症不是简单的心理问题，而是一种大脑的病理改变，需要及时规范治疗。
　　注：本研究课题主要由博士研究生沈晨杰，郑迪，李可心等在李晓明教授的指导下完成。2014级博士研究生沈晨杰是论文的第一作者，李晓明教授是论文的通讯作者。该研究得到了浙江大学胡海岚教授、段树民院士等的大力帮助。研究得到了国家自然基金重点项目和情感与记忆的神经环路基础重大研究计划的资助。
　　参考文献
　　1。Cipriani，A，etal。Comparativeefficacyandacceptabilityof12newgenerationantidepressants：amultipletreatmentmetaanalysis。Lancet。2009。
　　2。HirschfeldRM。Historyandevolutionofthemonoaminehypothesisofdepression。JClinPsychiatry。2000。
　　3。CuiYetal。AstroglialKir4。1inthelateralhabenuladrivesneuronalburstsindepression。Nature。2018。
　　4。YangYetal。Ketamineblocksburstinginthelateralhabenulatorapidlyrelievedepression。Nature。2018。
　　5。PatriciaH。Janakamp；KayM。Tye。Fromcircuitstobehaviourintheamygdala。Nature。2015。
　　6。ChenJieShenetal。CannabinoidCB1receptorsintheamygdalarcholecystokininglutamatergicafferentstonucleusaccumbensmodulatedepressivelikebehavior。NatureMedicine，2019。
　　7。Martin，Metal。InvolvementofCB1cannabinoidreceptorsinemotionalbehaviour。Psychopharmacology（Berl。）。2002
　　8。Lutz，B。Endocannabinoidsignalsinthecontrolofemotion。Curr。Opin。Pharmacol。2009。
　　9。Golden，SAetal。Standardizedprotocolforrepeatedsocialdefeatstressinmice。Nat。Protoc。2011
　　10。Christensen，Retal。Efficacyandsafetyoftheweightlossdrugrimonabant：ametaanalysisofrandomisedtrials。Lancet。2007