神奇小分子改写SMA自然病史！SMA唯一口服药物利司扑兰进入

　　仅供医学专业人士阅读参考
　　脊髓性肌萎缩症（SMA）是2岁以下婴幼儿的头号遗传病杀手。
　　在被临床医生描述之后的100多年里，SMA患儿一直处于无药可医的境地。在二十一世纪的第二个十年，SMA患儿终于迎来三款真正意义上的治疗药物。这些药物的出现不仅改善了SMA患儿的预后，也让患儿家属更关注患儿的喂养和营养问题。
　　在世界肌肉协会（WMS）2022年会上，目前唯一获批的SMA口服治疗药物利司扑兰治疗17月龄1型SMA患儿36个月的研究数据（FIREFISH研究）引起了广泛关注：接受利司扑兰治疗2436个月后，大多数患儿能够维持吞咽和经口喂养功能〔1〕。
　　如果你知道在SMA的自然史中，所有12个月的1型SMA患儿均需辅助喂养〔2〕，那么你就能明白FIREFISH研究数据对SMA患儿及其家庭有多么重要的意义。
　　值一提的是，2023年1月18日，国家医疗保障局、人力资源社会保障部发布的最新公告显示，艾满欣（利司扑兰口服溶液用散）被正式列入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022版）》。
　　SMA患儿普遍存在吞咽和营养问题
　　1型SMA是最常见和严重的SMA亚型，肌肉无力通常在患儿出生到6个月期间就很明显。1型SMA的表型对患儿的营养状况和整体健康有着很大影响，而患儿的营养状况反过来又会影响患儿的生存和生活质量。
　　以前，国内对SMA营养问题关注得比较少，因为大家都把焦点放在药物治疗或者是康复治疗上面。但是这两年大家对营养问题的关注程度变高了，很多家长开始寻求医生的帮助。中南大学湘雅医院儿科主任彭镜教授告诉奇点网。
　　美国犹他大学医学院神经内科团队，曾经分析了47名1型SMA患儿（中位年龄9。8月）的饮食记录及体重等信息，发现有26的患儿达到了发育迟缓的标准，而且与健康同龄儿童相比，1型SMA患儿脂肪量更高，但瘦体重较低〔3〕。
　　此外，他们还发现13岁SMA患儿的平均热量摄入仅为同龄儿童的67，这意味着1型SMA患儿的热量需求可能低于同龄健康儿童〔3〕。他们认为，这些情况增加了SMA患儿营养过剩、营养不足和缺乏关键营养素的风险。
　　1型SMA患儿的营养问题〔3〕
　　罹患1型SMA的孩子，在吞咽和胃肠道的蠕动、排空等方面都会出现一些问题，如果这些问题没有处理好的话，他们肯定会出现营养问题。彭镜教授说，罹患23型SMA的孩子，尤其丧失独走能力者，很容易发生肥胖，而体脂含量太高或者BMI太高一方面会对他们的心肺功能产生不利影响，另一方面还有可能会加重他们脊柱侧弯的程度，进而影响运动功能。
　　对于营养的控制和评估，彭镜教授表示，可以经口喂养的患儿虽然能够自己控制饮食，但是最好每36个月找医生评估一下他们的营养状况；对于那些不能经口喂养（鼻饲或胃管）的患儿来说，需要医生有针对性地制定一个营养计划，并定期调整。
　　不难看出，吞咽问题是影响SMA患儿营养状况的关键因素。在今年WMS年会上还发布了一项针对23型SMA患者、照料者和医疗保健专业人员（HCP）的访谈研究，以了解SMA患者的吞咽问题。结果发现，需要更长时间咀嚼食物以使其更容易吞咽是23型SMA患者最经常出现的症状之一，HCPs也表示SMA患者常经历吞咽食物困难、吞咽时咳嗽和吞咽无力等问题〔4〕。
　　23型SMA患者常出现吞咽问题
　　目前的研究发现，SMA患儿吞咽困难与咬合损伤和下颌力量弱、最大咬合力较低〔5〕，颅面畸形和头部姿势不佳〔6〕，以及张口程度受限和颈部伸肌异常〔7〕等多种因素相关。彭镜教授也表示，其实每一种SMA亚型的患儿都存在一定程度的吞咽问题，而这个问题与延髓功能是密切相关的。
　　德国柏林夏里特医学院团队开展的一项前瞻性、非干预性观察研究也发现，对于1型和2型SMA患者而言，改善延髓功能是他们对治疗最大的期望之一〔8〕。
　　唯一小分子口服药物利司扑兰有效改善SMA患儿的延髓功能
　　目前在全球范围内已经有三种治疗SMA的疾病修正治疗（DMT）药物获批，利司扑兰是唯一一个口服小分子药物，那这个药物对SMA患儿延髓功能的改善作用如何呢？
　　FIREFISH研究是一项在17月龄1型SMA患儿中开展的开放标签国际多中心临床研究，它分为两部分：第一部分为剂量探索性研究，第二部分为疗效和安全性的确证性研究。据了解，FIREFISH研究也是到目前为止唯一有中国患者参加的针对1型SMA的国际多中心临床研究。
　　去年6月，FIREFISH研究第二部分12个月的数据登顶《新英格兰医学杂志》〔9〕，证实利司扑兰治疗12个月后，29（1241）的患儿实现无支撑独坐至少5秒，达到了主要研究终点。要知道，未经治疗的1型SMA患儿，预期无法实现无支撑独坐。此外，该研究也发现，利司扑兰可有效延长1型SMA患儿的生存，保留吞咽和进食等重要功能。
　　前不久，FIREFISH研究第二部分24个月的数据在著名医学期刊《柳叶刀神经病学》杂志发表〔10〕，表明接受利司扑兰治疗24个月患儿无支撑独坐至少5秒的比例提升到61（2541），93（3841）的患儿仍存活，83（3441）的患儿实现无事件生存（即无永久通气下存活），这再次证明了利司扑兰在改善1型SMA患儿运动功能和生存方面的疗效。
　　利司扑兰治疗24个月，持续改善患儿运动功能和生存
　　正如我们在前面提及的，在自然病史中，1型SMA患儿在4个月左右就开始丧失自主吞咽能力，而FIREFISH研究第二部分24个月的数据表明，在存活的患儿中92还保留了经口进食的能力。彭镜教授说，这个数据是很好的，因为保留吞咽功能对孩子正常的体重增长，减少肺部感染和吸痰次数，减轻护理者照看难度等都是有帮助的。
　　利司扑兰治疗24个月，大多数存活患儿维持吞咽和进食能力
　　在今年的WMS大会上，再次展示了FIREFISH研究第一部分和第二部分36个月数据的汇总分析〔1〕。研究数据表明，利司扑兰治疗2436个月，大多数1型SMA患儿能够继续维持吞咽和经口喂养功能。对比自然史，所有12个月的1型SMA患儿均需辅助喂〔2〕。
　　利司扑兰治疗2436个月，大多数1型SMA患儿能够维持吞咽和经口喂养功能
　　FIREFISH研究表明，利司扑兰在改善延髓功能、改善和保留吞咽能力等方面的效果还是挺好的。彭镜教授表示，举个例子来讲，有SMA患儿家长提到孩子治疗前吃一顿饭要两到三个小时，治疗后只需要半个小时，这种改善对于照料者而言是能切实感受到的。
　　SMA治疗领域研究未来可期
　　近年来越来越多的研究表明，DMT药物治疗SMA的效果与治疗时机密切相关，治疗得越早，患儿预后越好。因此，症状前SMA筛查就显得格外重要。
　　对于SMA这种早期可治的遗传病，新生儿筛查对他们来说是意义非凡的。彭镜教授说，等到呼吸等功能出现问题再来治疗挺可惜的。正因为如此，新生儿筛查也是我们今明年的工作重点之一。
　　正如彭镜教授所言，对于SMA患儿而言，这是一个非常好的时代，SMA的治疗正经历翻天覆地的变化，疾病从不能治到可治，药物从不可及到可及。
　　相信未来随着科学技术不断进步，SMA患儿的生活可能会进一步接近正常儿童生活。
　　彭镜教授还向奇点网透露，目前她们的研究团队正在开展SMA疾病预后标志物的相关探索，例如疾病病程、基因表型差异、血液脑脊液标志物以及电生理标志物（如CMAP）等。如果能够厘清这些标志物与DMT治疗反应的关联，将对未来进一步指导SMA治疗预后非常有帮助。
　　参考文献：
　　〔1〕。ServaisL，BaranelloG，BoespflugTanguyO，etal。P。109FIREFISHParts1and2：36monthsafetyandefficacyofrisdiplaminType1spinalmuscularatrophy（SMA）。Presentedatthe27thInternationalAnnualCongressoftheWorldMuscleSociety，Halifax，Canada，October1115，2022。
　　〔2〕。FinkelRS，McDermottMP，KaufmannP，etal。ObservationalstudyofspinalmuscularatrophytypeIandimplicationsforclinicaltrials。Neurology。2014；83（9）：810817。
　　〔3〕。PorukKE，DavisRH，SmartAL，etal。Observationalstudyofcaloricandnutrientintake，bonedensity，andbodycompositionininfantsandchildrenwithspinalmuscularatrophytypeI。NeuromusculDisord。2012Nov；22（11）：96673。
　　〔4〕。GassnerO，RungeS，BraidJ，etal。P。40Theimportanceofbulbarrespiratorysymptomsinspinalmuscularatrophy：resultsfrominterviewswithpatients，caregiversandhealthcareproviders。Presentedatthe27thInternationalAnnualCongressoftheWorldMuscleSociety，Halifax，Canada，October1115，2022。
　　〔5〕。GrangerMW，BuschangPH，ThrockmortonGS，IannacconeST。Masticatorymusclefunctioninpatientswithspinalmuscularatrophy。AmJOrthodDentofacialOrthop。1999；115（6）：697702。
　　〔6〕。MessinaS，PaneM，DeRoseP，etal。FeedingproblemsandmalnutritioninspinalmuscularatrophytypeII。NeuromusculDisord。2008；18（5）：389393。
　　〔7〕。WadmanRI，vanBruggenHW，WitkampTD，etal。BulbarmuscleMRIchangesinpatientswithSMAwithreducedmouthopeninganddysphagia。Neurology。2014；83（12）：10601066。
　　〔8〕。MeyerT，MaierA，UzelacZ，etal。Treatmentexpectationsandperceptionoftherapyinadultpatientswithspinalmuscularatrophyreceivingnusinersen。EurJNeurol。2021；28（8）：25822595。
　　〔9〕。DarrasBT，MassonR，MazurkiewiczBedziskaM，etal。RisdiplamTreatedInfantswithType1SpinalMuscularAtrophyversusHistoricalControls。NEnglJMed。2021；385（5）：427435。
　　〔10〕。MassonR，MazurkiewiczBedziskaM，RoseK，etal。Safetyandefficacyofrisdiplaminpatientswithtype1spinalmuscularatrophy（FIREFISHpart2）：secondaryanalysesfromanopenlabeltrial。LancetNeurol。2022；21（12）：11101119。
　　本文作者丨BioTalker