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如何用毒蛇的蛇毒以毒攻毒?

温馨提示:当你看到这个标题,可能已经想到本篇的大概内容了。恐蛇人士量力而行哦~

公元前一世纪,东欧的黑海地区出现了一方霸主——本都帝国(Pontus),它野心勃勃,不断兼并周围小国,甚至和古罗马展开过三次旷日持久的战争,而掌控这个战争机器的狂人名叫米特里达梯六世。但是 比起赫赫战功,米特里达梯六世更为人所津津乐道的,是他对毒药的痴迷,人送外号“毒王”。 据说他为了获得百毒不侵的超能力,每天都要吃点毒药压压惊.....

卢浮宫中的米特里达梯六世雕像 图片来源:Wikipedia

公元前67年,米特里达梯六世在一场战斗中大腿严重受伤,血流不止,眼看就要“创业未半而中道崩殂”,他干脆死马当作活马医,将草原蝰蛇( Vipera ursinii )的毒液涂抹在伤口处。神奇的事情发生了, 具有凝血特性的毒液居然真的发挥了止血作用 ,帮助毒王从战场上捡回一条命。

草原蝰蛇是一种欧亚大陆上分布广泛的蛇 图片来源:wikipedia

这个故事被古罗马历史学家阿庇安记录在了著作《罗马史》当中, 是有关毒素疗法最早的文献记载之一 。从那时起,人类就意识到,医学奇迹或许就藏在最致命的毒素当中,只要剂量控制得当,见血封喉的毒素也可能成为治病救人的良药。

毒素治病,由来已久

不光米特里达梯六世的故事,世界各地都有关于利用蛇毒治病的记载。

早在公元前7世纪,印度传统医学阿育吠陀医学(Ayurvedic medicine)就会利用眼镜蛇的毒液治疗关节炎和胃肠道疾病。这种疗法有点儿生猛, 医生们会将涂有蛇毒的针刺入病人体内,或者干脆就让病人被眼镜蛇咬上一口,以期达到缓解症状的目的。 时至今日,都还有印度人乐此不疲地宣传着这种令人望而却步的疗法,至于疗效怎么样那就不得而知了......

图片来源:YouTube

正式建立于18世纪末的 顺势疗法 也主张使用“同样的制剂治疗同类疾病”,简单而言有些类似于 “以毒攻毒” 。蛇毒的医学价值得到了重新审视。1900年,在英国医生约翰·亨利·克拉克(John Henry Clarke)编写的《实用药典》( Dictionary of Practical Materia Medica ) 当中,就详细描述了利用眼镜蛇毒止痛的办法。

这个法子在19世纪以及20世纪初备受追捧,甚至一直到现在都有不少人是这种疗法的拥趸。也有很多医生在病人身上尝试过,甚至将治疗结果发表在了NEJM(新英格兰医学杂志,世界著名的医学杂志)上!

平心而论,对某些久治不愈的疼痛患者来说,低剂量的眼镜蛇毒确实能够有效止痛, 但随着现代医学的进步,越来越多的科学研究证实这种疗法是一种伪科学 ,甚至没有证据表明它的效果优于安慰剂,所以很多对医疗监管严格的国家都将其认定为非法,但与此同时还有很多国家依然将其列入国家医保系统中。

印度一家药店中的顺势疗法药物 图片来源:wikipedia

除了蛇毒,蜂毒也常常出现在医学历史的长河中。

公元2世纪,古罗马医学家,“实验生理学之父”克劳狄乌斯·盖伦(Claudius Galenus)就描述过一种治疗脱发的神奇办法——用碾碎的蜜蜂混合蜂蜜进行局部外敷(并无科学依据,请勿尝试),这也是有关蜂针疗法最早的文字记录。

此外,在欧洲中世纪的传说中,不可一世的帝王诸如法兰克查理大帝和俄国沙皇伊凡四世,也拜倒在了蜂针疗法下,他们都曾利用蜂螫来治疗痛风和多发性关节炎。 从这点来看,蜂毒的受欢迎程度,可一点也不亚于蛇毒

正在进行中的蜂针疗法 图片来源:wikipedia

虽然这些记载证明了人类利用动物毒素治疗疾病已有数千年的历史,但这些所谓的“疗法”,基本都是古人“瞎猫碰到死耗子”般找到的偏方罢了,并不具备太多的科学价值。一直到 分子生物学时代,毒素才真正展现出无穷潜力。

卡托普利,伟大的尝试

与蛮荒年代的误打误撞不同,进入分子生物学时代后,科学家们可以从分子水平,利用现代生物化学、生理学和生物物理学等技术,对毒素进行更深入的了解。

具体来说, 我们现在不仅可以知道是谁分泌了这些毒素,它们有什么效果,更可以分离出毒素的关键成分,解析它们的分子结构,并最终设计出理想的化合物。 将动物毒素开发成药物最有名的案例,便是卡托普利(Captopril)的发现。

卡托普利常被用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭,图为卡托普利的分子结构 图片来源:wikipedia

1939年,巴西药理学家毛里西奥·席尔瓦(Maurício Rocha e Silva)在工作中接触到不少被美洲矛头蝮(Bothrops jararaca )咬伤的患者, 发现他们都会出现低血压症状。 由此,席尔瓦猜测蛇毒中可能含有某种“降血压物质”,并随后从蛇毒中提取出一种直链的九肽化合物,命名为“缓激肽”。

美洲矛头蝮 图片来源:wikipedia

遗憾的是,缓激肽在人体内的半衰期极短,往往几分钟内就会失效。为了解决这个问题,1965年,席尔瓦的学生圣迭戈·费雷拉(Sergio Ferreira)从蛇毒中提取出了一种能够促进缓激肽活性的物质,命名为 缓激肽增强因子 (Bradykinin Potentiating Factor , BPF)。请记住这个物质,BPF,它可是卡托普利发现的关键~

1967年,费雷拉漂洋过海来到英国,拜入诺奖得主约翰·罗伯特·范恩(John Robert Van)门下,继续从事BPF相关的研究。他和同事发现,BPF除了可以增强缓激肽的活性, 还能够有效抑制血管紧张素转换酶 (ACE) ,阻止血管紧张素I转化为血管紧张素II。

这一惊人发现,立马引起了导师范恩的注意!范恩敏锐地意识到——作为肾素-血管紧张素系统(RAS)的关键成分, ACE极有可能成为治疗高血压的靶点,而BPF或许就是他们要找的那个抑制剂。

肾素-血管紧张素系统(RAS)示意图,ACE会将血管紧张素I转化为血管紧张素II,而血管紧张素II具有升高血压的作用。

图片来源:wikipedia

在范恩的牵头下,ER Squibb & Sons Pharmaceuticals公司(百时美施贵宝公司前身之一)立马投入到ACE抑制剂的研发中来。研究人员先是从蛇毒中分离出了九肽化合物 替普罗肽 (Teprotide),也就是前文提及的BPF,紧接着对其结构进行截取和改造, 最终在1975年首次合成了卡托普利(Captopril),新物质对ACE的抑制活性增强了近2000倍,并且口服吸收有效!

1981年4月6日,卡托普利正式获得FDA批准上市销售,它那卓越的疗效迅速征服市场,成为百时美施贵宝公司首个年销售额过10亿美元的药物。

卡托普利的成功,极大地鼓舞了科学家们从动物毒素中开发药物的热情。自那以后,越来越多的毒素来源药物开始涌现。

从毒蛇到水蛭,都能做成药

利用了蛇的 血毒特性 的不只有卡托普利,1998年,抗血小板药物 依替巴肽 (Eptifibatide)和 替罗菲班 (Tirofiban)先后被研发出来,它们在临床上均用于治疗心绞痛和急性心肌梗死,并且二者也都来源于蛇毒。依替巴肽来源于东南侏儒响尾蛇( Sistrurus miliarius barbouri ),而替罗菲班则来源于锯鳞蝰蛇 ( Echis carinatus )。

依替巴肽的分子结构和东南侏儒响尾蛇 图片来源:wikipedia

替罗菲班的分子结构和锯鳞蝰蛇 图片来源:wikipedia

还有的科学家盯上了蛇的 神经毒素 ,1981年,中国科学院昆明动物研究所的研究人员从中华眼镜蛇( Naja atra )的毒液中分离提纯了神经毒素 克痛宁 (Cobratide), 随后将其制成克痛宁注射液和口服镇痛药复方克痛宁(克洛曲片)。 克痛宁的镇痛能力是吗啡的6倍,且不成瘾,一直被广泛应用于神经疼痛。

至于来源于其他有毒物种的药物,那就更多了。例如来源于 吉拉毒蜥 ( Heloderma suspectum )唾液腺的艾塞那肽(Exenatide),被用于治疗2型糖尿病;来源于 幻芋螺 ( Conus magus )的齐考诺肽(Ziconotide),被用于治疗多种慢性疼痛,威力是吗啡的足足1000倍;来源于 欧洲药用水蛭 ( Hirudo medicinalis )唾液腺的比伐卢定(Bivalirudin),是临床上使用最广泛的抗血栓药物之一......

自卡托普利问世以来,市面上已经多了十来种毒素来源药物,适应症涵盖高血压、疼痛和糖尿病,令人不得不赞叹毒素无与伦比的制药潜力。

部分已上市的毒素来源药物(数据来源:药渡,图片由作者自行绘制)

以毒入药的未来

在过去的几十年里,毒素入药的研究其实并不好做,科学家们面临着多重挑战:

1.与微生物相比,很多有毒动物在实验室条件下很难获得和维持;

2.许多有毒动物体型较小,仅能提供少量的毒液,只能研究分泌量相对较大的动物;

3.过去的分析技术比较原始,不但消耗大量原材料,并且灵敏度也一般,面对成分复杂的毒液往往束手无策......

幸运的是, 在高通量筛选技术和基因组学的加持下,如今一切都好起来了,科学家们可以用极微量的毒素完成筛查,甚至可以不用提纯毒素就能进行研究!

这也就意味着,未来上市的毒素药物的来源将更加广泛,并且适应范围也将大幅增加,只要是你能想到的药,就可能有针对性的毒素药物~

比如癌症,治疗癌症的良药可能就隐藏在蜜蜂、毒蛇、螺类、蝎子甚至 哺乳动物 的毒素中。2000年,加拿大蒙特爱立森大学的研究人员从北方短尾鼩( Blarina brevicauda )有毒的唾液中发现了一种多肽Soricidin(SOR-C13)。后续研究表明,这种多肽具有抗肿瘤的活性, 2015年完成的1期临床试验结果显示安全且有疗效 ,目前正在进行1b期临床试验。

SOR-C13由Soricimed公司开发,1b期临床试验已于2019年8月开启 图片来源:soricimed官网截图

甚至,一些稀奇古怪的小病都能交给毒素解决。比如巴西漫游蜘蛛( Phoneutria nigriventer )毒素中的一种化合物有望治疗勃起功能障碍;蜂毒可能是对抗眼角鱼尾纹的好帮手;南方黑寡妇蜘蛛( Latrodectus mactans )具有杀精特性的毒素,或许能做成强力的避孕药......

有毒物种的毒素就是一座取之不尽、用之不竭的制药宝库,相信随着探索的深入,未来一定会有更加令人兴奋的发现。当然,前提就是,我们得好好保护有毒物种的生物多样性!

参考资料:

1.Adrienne Mayor, “The Uses of Snake Venom in Antiquity”, Wonders & Marvels, November 2011, www.wondersandmarvels.com/2011/11/the-uses-of-snake-venom-in-antiquity.html

2.Robert N. Rutherford, “The Use of Cobra Venom in the Relief of Intractable Pain”, N Engl J Med 1939; 221:408-413, DOI: 10.1056/NEJM193909142211102

3.Hellner M, Winter D, von Georgi R, Münstedt K. Apitherapy: usage and experience in german beekeepers. Evid Based Complement Alternat Med. 2008 Dec;5(4):475-9. doi: 10.1093/ecam/nem052. Epub 2007 Jun 30. PMID: 18955222; PMCID: PMC2586305.

4.Christie Wilcox, Venomous: How Eartch’s Deadliest Creatures Mastered Biochemistry[M], Scientific American / Farrar, Straus and Giroux; Reprint edition (August 15, 2017), 227-242

5.《从敌人到朋友,动物毒素类上市及在研药盘点》,药渡,2017-09-13

6.《多肽类药物:来自“老毒物” 却是“黄药师”》,药渡,2020-08-25

作者:Ivan

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