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降低造血干细胞移植后GvHD的威胁 哪种预防方案最给力?

2019年3月,美国学者发表在《Lancet Haematol》的一项随机2期试验(BMT CTN 1203),调查了三联预防方案(他克莫司+麦考酚酸酯+环磷酰胺;他克莫司+氨甲喋呤+硼替佐米;他克莫司+氨甲蝶呤+马拉维诺)vs他克莫司+氨甲蝶呤二联治疗,预防减低强度预处理造血干细胞移植(HCT)患者的移植物抗宿主病(GvHD)的有效性和安全性。

HCT成功只是万里长征第一步 GvHD仍是严重威胁

GvHD是HCT后常见病,是导致死亡的重要原因。预防GvHD且无恶性肿瘤复发,是HCT的总目标。在过去的几十年中,甲氨蝶呤联合钙调磷酸酶抑制剂已成为预防HCT后GvHD的基石。然而,尽管积极预防,50%以上的HCT患者仍会出现急性或慢性GvHD,或两者兼有。甚至在使用了霉酚酸酯或西罗莫司联合甲氨蝶呤后,悲催的结局也鲜有改变。此外,发生GvHD后,即使对治疗应答,还要面临感染性并发症、器官衰竭和免疫抑制剂的毒性的威胁,生存率也较差。因此,降低GvHD发生率且减少其他不良事件的策略,可改善HCT患者的结局。

他克莫司+麦考酚酸酯+移植后环磷酰胺 预防效果最好

美国学者进行的该项研究,比较了马拉维诺、硼替佐米或移植后环磷酰胺方案vs他克莫司+氨甲蝶呤对照方案预防GvHD的效果。该比较中使用了新型主要复合终点来鉴别最有前景的干预,在3期试验中进一步检验。

这项前瞻性、多中心、2期试验,纳入接受减低强度预处理HCT的18~75岁成年患者,通过随机区组按照1:1:1的比例随机分配到他克莫司+麦考酚酸酯+移植后环磷酰胺组(第3和4天环磷酰胺50mg/kg,第5天开始他克莫司和麦考酚酸酯,剂量为15mg/kg,每天3次,第5~35天不超过1g)、他克莫司+氨甲喋呤+硼替佐米(HCT后的1、4和7天静脉硼替佐米1.3mg/m2)或他克莫司+氨甲蝶呤+马拉维诺组(-3~HCT后30天口服马拉维诺300mg,每天两次)。

HCT后第1天,静脉推注氨甲蝶呤15mg/m2,第3、6、11天静脉推注氨甲蝶呤10mg/m2。-3天静脉给予(或口服等量)他克莫司,剂量为0.05mg/kg,每日两次(按适应证,除外移植后环磷酰胺),目标水平为5~15ng/mL。他克莫司给药至少持续到第90天,逐渐减量到第180天。每研究组都与同期非随机前瞻性患者队列(对照组)单独进行比较,这些患者满足相同的入组标准,但在未参与研究的临床中心接受他克莫司和氨甲蝶呤治疗。

主要终点(无GvHD、无复发生存期[GRFS])定义为从HCT到发生3~4级急性GvHD的时间、需要全身免疫抑制治疗的慢性GvHD、疾病复发或死亡。该研究进行改良意愿治疗分析。本研究已经停止入组,是计划性分析。试验在ClinicalTrials.gov注册,编号NCT02208037。

2014年11月17日~2016年5月18日,美国31个中心的273名患者随机分配到3个治疗组:他克莫司+氨甲蝶呤+硼替佐米组89人,他克莫司+氨甲蝶呤+马拉维诺组92人,他克莫司+麦考酚酸酯+移植后环磷酰胺组92人;排除了6人。

2014年8月1日~2016年9月14日,224名对照接受了他克莫司和氨甲蝶呤。除外更频繁发生合并症以及使用调节方案类型分布不同,对照组与干预组匹配良好。

研究结果显示,与对照相比,他克莫司+麦考酚酸酯+移植后环磷酰胺的GRFS的HR为0.72(90% CI,0.54~0.94;P=0.044),他克莫司+氨甲蝶呤+硼替佐米为0.98(0.76~1.27;P=0.92),他克莫司+氨甲蝶呤+马拉维诺为1.10(0.86~1.41;P=0.49)。

238名患者出现3或4级毒性:他克莫司+麦考酚酸酯+移植后环磷酰胺组12人(13%)为3级,67人(73%)为4级;他克莫司+氨甲蝶呤+硼替佐米组10人(11%)为3级,68人(76%)为4级;他克莫司+氨甲蝶呤+马拉维诺组18人(20%)为3级,63人(68%)为4级。

最常见毒性为血液学毒性(他克莫司+麦考酚酸酯+移植后环磷酰胺组77人(84%),他克莫司+氨甲蝶呤+硼替佐米组73人(82%),他克莫司+氨甲蝶呤+马拉维诺组78人(85%)),心脏毒性则分别为43(47%)、44(49%)、43(47%))。

因此,他克莫司+麦考酚酸酯+移植后环磷酰胺为最具有前景的干预措施,预防GRFS的效果最佳。此外,该方案正在3期随机试验中与他克莫司联合氨甲蝶呤进行前瞻性比较。

效果好的主要原因 需要免疫抑制的严重急慢GvHD发生率低

这项2期随机试验比较了3种预防GvHD的方法,使用了一个新的评估GvHD复发和生存的终点,将每种GvHD预防法与非随机当代队列进行比较。他克莫司、霉酚酸酯和移植后环磷酰胺方案是仅有的GRFS指标优于对照组的干预。此获益主要是由于需要免疫抑制的严重急性GvHD和慢性GvHD发生率较低,复发率和存活率与对照组相当。

(选题审校:谈志远 编辑:王淳)

(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

相关链接:Lancet Haematol. 2019 Mar;6(3):e132-e143.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30824040

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