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陈根:60天后死亡!全球首例猪心移植失败原因找到了?

文/陈根

       全球首例猪心脏移植人类只存活60天,柳叶刀公布失败原因,这是怎么回事情呢?这事情要回溯到2021年10月。

       根据马里兰大学医学院官网,2021年10月David Bennett首次来到UMMC,他被判定不符合采用常规心脏移植,暂时采用ECMO(体外膜氧合)维持生命。2022年1月7日,马里兰大学医学院在获取美国食品药品监督管理局(FDA)的紧急授权后,成功将基因编辑猪的心脏移植到57岁的David Bennett体内,手术时长7小时。

       心脏移植被认为是挽救David Bennett生命的最后希望。David Bennett在手术前一天也表示:“要么死,要么做移植手术。这是我最后的选择。”手术前,他已卧床六周,处于心脏病晚期,他表示“期待自己康复后能下床行动”。

       据马里兰大学医学院官网,手术后,移植的心脏在几个星期内表现非常好,没有任何排斥的迹象。David Bennett能够与家人在一起,并参加物理治疗以帮助恢复体力。他甚至与理疗师一起观看了超级碗比赛,并经常谈到想回家看他的狗Lucky。

       但遗憾的是David Bennett在移植了猪心脏之后,仅存活了两个月。根据2022年3月9日,美国马里兰大学医学院(UMMC)在其官网发布消息称,人类历史上首个移植基因编辑猪心的患者David Bennett 已经于3月8日离世。他在接受移植手术后生存了两个月时间。

       不过,现在确定David Bennett的死亡原因还为时过早。研究人员仍在筛选复杂而矛盾的线索。医生们担心他们给David Bennett的两次人类抗体是一个错误的选择。后来的测试表明,这些血液制品含有一些抗猪抗体,它们也可能损害了一些器官。

       根据《麻省理工科技评论》的报道,用于这项试验的移植猪心有10处基因被修改,由上市生物公司联合治疗(United Therapeutics)子公司Revivicor提供的。事件发生后,Revivicor拒绝发表评论,也没有就该病毒发表其他的公开声明。

       之后经过一年的研究,柳叶刀最近发表了关于本次手术的病例报告,给出了失败原因分析的最新结论,主要是三方面原因导致:

       一、移植体广泛的内皮损伤表明存在抗体介导的排斥反应

       报告显示:虽然研究人员使用的免疫抑制剂量虽然低于标准方案,但仍足以耗尽外周B和T淋巴细胞。然而,术后第2天提取的淋巴结显示B细胞和T细胞仍然存在。

       根据外周血单核细胞术分析:外周B淋巴细胞自始至终保持较低水平,并在术后第50天后重新出现。T淋巴细胞在前10天被有效耗尽,但随后又重新填充。

       心内膜心肌活检显示:术后第34天,心肌轻度间质水肿,内皮轻微损伤,具有提示细胞凋亡的特征。术后第50天,心肌存在明显的间质水肿,并有一堆杂乱的内皮和单核细胞。术后第59天,间质内有大量细胞碎片,部分区域有红细胞外渗。

       二、IVIG与供体内皮强烈结合,可能导致免疫激活

       报告显示:患者接受了两次高剂量IVIG(静脉注射免疫球蛋白),第47天的第二次剂量与患者病情显著恶化呈相关性。

       此前,IVIG在体外被证明不与三重敲除的猪主动脉内皮细胞结合。然而,从未在十个基因敲除细胞中测试过这种结合。现在,研究人员观察到同一品牌和制造商三个不同批次的IVIG与供体猪主动脉内皮细胞的强结合。

       三、异种移植物中潜伏的PCMV/PRV可能引发炎症反应

       在对受者体内各种病原体的微生物cfDNA进行测试时,观察到PCMV/PRV(PCMV,猪巨细胞病毒;PRV,猪玫瑰疹病毒)的cfDNA逐渐增加。

       尸检后,通过PCR对受体和异种移植物的不同部分进行了PCMV/PRV的全面评估。在所有受体器官中均检测到PCMV/PRVDNA。在之前2022年6月22日,NEJM首次发布世界首例猪心移植患者研究结果,认为患者心脏尸检结果与典型的异种移植排斥不符。

       那么对于这份调查报告,根哥总结两句话,第一句话就是跨物种器官移植成功并且还存活了一段时间;第二句就是跨物种器官移植最终还是没能成功。

       其实器官移植是一件非常复杂的事情,目前人类同源的器官移植都还无法解决移植后的排斥问题,而要进行非同源的跨物种移植,这条路希望还很渺茫。尽管目前通过基因编辑技术让我们看到了有短暂存活的可能性,但是要长期的存活,以我们人类目前对于生命科学的了解来看,还比较困难。

       而目前真正有希望实现的,就是基于人体自体干细胞的器官培育,这能解决器官移植的排斥问题,同时利用干细胞培育技术还可以非常有效的解决供体。只要这项技术成熟了,以后大家的身体就可以实现哪里坏了换哪里。可问题是,当这技术实现的时候,你真的希望活那么久吗?那么,谁又希望自己能够活的足够久呢?

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