这是一个“脑和科学家”的故事。最近， 四川大学华西基础医学与法医学院特聘研究员 课题组、联合英国帝国理工学院化学工程系副教授阿里·K. 叶迪森（ ）课题组再次完成一项新成果。
此前，双方合作实现了利用光纤进行体液中葡萄糖的光学连续检测。后来， 他们考虑能否在开发光纤传感器同时，实现体液中多种标志物的连续检测。 在最近的一次研究中，他们利用光学方法，提出一种能够进行多参数测量的脑监测传感器。
该传感器的主要应用场景如下：针对脑创伤疾病的监控和诊断，旨在解决目前临床上难以同时且连续监测多种生理指标并即时诊断等问题。
最直接的应用就是给脑创伤的病人提供治疗监控的方法。其能替代现有的临床诊断监控方法，提供安全、方便、以及多参数的监控，弥补临床现有技术的不足。
同时，该成果还可以延伸到其他生物标志物的识别和监控，也可以延伸到临床中其他疾病、以及其他器官的监控。此外，本次方法还可普及到不同的光纤传感领域，尤其是进行基于光纤的多参数传感领域。
据介绍，脑的多参数监测具备较强的临床应用前景，可解决当下临床在脑监测上难以实现多参数连续监测的弊端。
（来源： Matter ）
为脑创伤的诊断和治疗提供新思路
之所以选择创伤性脑损伤（TBI，Traumatic brain injury）作为研究背景，是因为该疾病的死亡率和致残率较高，同时也是导致昏迷的第一大原因。而很多青年人也因为车祸等起因患有脑创伤并导致死亡或残疾。
因此，TBI 的精准的疾病诊断和治疗的需求在临床不断增加。近年来，也有越来越多的研究开始关注脑损伤的诊断和治疗。
目前，临床上常用的脑组织监测方法主要有 Licox 氧探针、以及颅内压（ICP，Intracranial Pressure）探针，它们可分别用于测量脑组织和颅内压。
然而，这些探针只能用于单一生物标志物监测。当进行多生物标志物的监测时，需要将多根探针同时插入脑组织，这会导致进一步的组织损伤并增加炎症的风险。而微透析（MD，Microdialysis）是目前监测多种脑生物标志物的主要手段，包括检测葡萄糖、谷氨酸、电解质和蛋白质等。
尽管它在多模态脑功能监测方面取得了进展，但 MD 是一种基于采样的方法，需要定期将脑脊液提取到外部试验台，以进行后续的体外分析。
这一过程需要医务人员反复手动操作，采样间隔可能高达到 30 分钟，因此很难提供连续实时监测。
为了解决这些临床问题，已有学者报道过多参数、高精度、高分辨率的脑传感监测设备，同时将电化学传感器用于脑部监测的研究也多有报道。然而，该类型传感器存在成本高、选择性差和磁共振兼容性差等问题，难以临床环境中长时应用。
而以光纤为平台的光学传感器，因其尺寸小、不受电磁干扰、信号稳定、选择性高、易 实现远程探测等优势，有望克服电化学传感器的不足，实现长时间在体脑监测。
但是，光学传感器之间的光信号串扰、以及多参量的交叉敏感问题，给多生物标志物的同时动态监测带来了挑战。
研究中， 、 以及胡余冰等人，安排和指导具有电子器件和人工智能背景的博士生张雨倩主要负责该课题。
其利用一根 Y 型反射光纤，作为传感器重要的组成部分，在光纤的尖端连接四个传感薄膜，用于同时传感四个生物标志物。Y 型光纤的一端连接发光二极管（LED，light-emitting diode）控制器驱动的 LED，另一端连接光谱仪进行反射光谱分析。
（来源： Matter ）
当光谱仪连接到微型计算机，即可进行光信号的后处理和可视化，借此实现生物标志物浓度的读取和分析。研究中，一共设计出四种传感器，在对于目标标志物的检测上，都具有很好的性能。
在将四种传感器一同使用的时候，不同传感薄膜之间的信号干扰是无法避免的，而如何有效地从混合光谱中分离出来每个特定的光谱，并计算出对应的标志物的浓度，则成为了新的难点。
值得庆幸的是，人工智能和机器学习助了他们一臂之力。此外，其还借助硬件设备和微型高性能计算机，最终攻克了上述难题。
其中，在信号处理领域内，机器学习模型可以实现对传感器采集到的信号进行降噪处理、信号识别、和信号预测等，能够解决现光学传感器之间存在的信号干扰等问题。
不过，将机器学习于生物光纤传感技术结合的相关研究还鲜有报道。但是，本此研究进行了创新尝试。
课题组将机器学习技术和光学传感技术，设计了一个可以用于多参数脑信号监控的系统，可以提供高精度的实时脑监控，为脑创伤的诊断和治疗提供了新思路。
近日，相关论文以《用于动态大脑监测的多路光纤传感器》（ ）为题发表在 Matter 上，张雨倩担任第一作者，胡余冰博士和 研究员担任共同通讯作者 [1]。
图 | 相关论文（来源： Matter ）
评审专家认为，该项目创意非常新颖，为临床监测提供了新思路和新方法，并且具有广阔的生物医学应用前景，而且能普适化到其他光纤传感或生物传感领域。
同时，审稿人也提出了很多宝贵建议，课题组也均予以采纳。例如，审稿人关注整个系统的迷你化的可行性。但是，论文中所报道的检测方法都是基于市售的 Y 型光纤，而其探头直径可达 4mm，若用于人体脑植入则创面会很大。
因此，研究人员在修改文章时，对传感器件的微型化进行了尝试。具体来说，其利用两个尾纤自行制作了 Y 型光纤，并利用 pH 传感薄膜来对其效果验证，发现所获得的结果与商用 Y 型光纤无异，并将植入直径缩小到了 2mm 以内，这些结果也进一步体现了该系统的临床应用前景。
图 | 从左至右： 研究员（论文通讯作者）、张雨倩博士生（论文第一作者）、胡余冰博士（论文通讯作者）、 副教授（帝国理工学院课题组负责人）（来源：资料图）
颇费周折的“买羊脑”
在课题初期，张雨倩首先对光学传感等相关知识和文献进行了大量阅读，并对脑监测领域相关的文献进行了分析和整理，借此也发表了相关的综述文章 [2]。
接着经过分析和讨论，该团队筛选出适合用于脑组织连续监测的生理指标，并设计出每种生理指标检测对应的光纤生物传感器，从而攻克了多参数化和连续动态监测等问题。
下一阶段则是实验和实践的过程。由于所设计的光纤传感器，多是基于光学的比色法进行的检测，因此他们先利用现有的光学设备，对不同颜色和不同梯度的颜色进行识别，以了解其光谱的各种变化。熟悉各种光学设备之后，又开始进行传感薄膜的化学制备和合成。
过程中，该团队尝试了各种方法，在查阅大量文献的同时，也请教了同行。最后，其选用比较成熟和普遍使用的溶胶凝胶技术来制备传感器。
接着，其又利用这种方法分别开发了基于 pH、温度、氧气和葡萄糖的光纤传感器，并进行了检测。同时， 还安排组内研究生刘巧对光纤传感的形貌、以及生物相容性进行了表征。
接下来则需攻克多参数传感的挑战。在多参数的检测中，课题组遇到了光谱信号重叠干扰等的问题。张雨倩利用自己擅长的计算机算法，对光学信号进行后处理和模型建立，很好地解决了这些问题，实现了多参数的测量和验证。
（来源： Matter ）
最后一个阶段也是最重要的一个环节，即让整个系统在模拟动物脑组织中的验证研究。该团队使用羊脑来模拟这一疾病的特点，并利用羊脑就传感器的稳健性和有效性进行了验证。
由于这一阶段是在英国完成，在当地使用动物组织需要经过很严格的伦理审查，为了审查能够顺利通过，他们打算使用食用级别的动物脑，希望尽可能地缩短审核时间。
但是，英国当地很少有人把动物脑部当做食物来吃，因此很难在市场上找到的合适的动物脑组织。同时，考虑到有实验室成员信仰伊斯兰教，后来决定使用羊脑。
购买过程也很费周折，他们找了很多网站，总算把实验模型买到，并且顺利通过了伦理审核。 最终， 课题组联合 课题组等人成 功完成了一种基于光纤的多参数生物传感器。
（来源： Matter ）
据 表示，她和 在生物传感方面已经合作了 6 年，也完成了多项光学检测生物标志物的合作工作。
而在未来，他们计划进一步增多传感的数量。由于现有系统很难进行更多参数的扩展，因此其正在研究基于新系统的光纤传感方法，以对更多的参数进行同时传感和监控。
同时，他们还将对其整个设备的微型化进行进一步的改善，将整体系统缩小到 1mm 以内，方便与临床用的脑导管 一同使用，从而减少创伤。 而在系统上和信号的后处理上，其也会进行相关研究，以提高整体的传感效果。
参考资料：
1.Zhang, Y., Hu, Y.*, Liu, Q., Lou, K., Wang, S., Zhang, N., Jiang, N.*, Yetisen, A. K. (2022). Multiplexed optical fiber sensors for dynamic brain monitoring. Matter.
2. Zhang, Y., Jiang, N.*, Yetisen, A.K.*（2021）. Brain neurochemical monitoring. Biosensors and Bioelectronics.