糖醛酸途径与肝脏药物代谢

　　糖醛酸途径（glucuronatepathway）是糖代谢的一个支路，通量很小。但其生理功能也是机体不可或缺的。一方面，其产物UDP葡萄糖醛酸具有解毒作用，还可用于粘多糖合成。另一方面，糖醛酸途径也与多个代谢途径相连，是糖代谢网络的重要组成部分。
　　糖醛酸途径的第一阶段是6磷酸葡萄糖异构，生成1磷酸葡萄糖，再与UTP反应，生成UDP葡萄糖。催化的酶是磷酸葡萄糖变位酶（PGM）和UDP葡萄糖焦磷酸化酶（UGP）。
　　UDP葡萄糖是糖代谢的一个重要分支点，可用于合成UDP葡萄糖醛酸、UDP半乳糖，同时也是多糖合成的入口。不论是糖原合成，还是糖脂、糖蛋白上的糖链合成，葡萄糖构件都是以UDP葡萄糖的活化形式提供的。
　　UDP葡萄糖经UDP葡萄糖脱氢酶（UGDH）催化，生成UDP葡萄糖醛酸。这个反应包括两个连续的氧化步骤，将葡萄糖的末端羟甲基氧化成羧基，同时生成两个NADH。
　　UDP葡萄糖醛酸
　　UDP葡萄糖醛酸可用于解毒或合成粘多糖，如肝素、透明质酸、硫酸软骨素等。与UDP葡萄糖一样，UDP基团相当于葡萄糖醛酸的活化载体。如果将UDP水解下来，生成游离的葡萄糖醛酸，就要进入其它支路，例如合成维生素C或进入PPP。
　　葡萄糖醛酸经还原、脱水，形成L古洛糖酸内酯，再经L古洛糖酸内酯氧化酶（GLO）氧化成抗坏血酸（维生素C）。灵长类动物、豚鼠、印度果蝙蝠等因为缺乏GLO而不能合成抗坏血酸，所以需要从食物中摄取。其它哺乳类动物，如狮子老虎等都可以自己合成，所以不吃水果也不会得坏血病。
　　糖醛酸途径，引自FEBSJ。2007J274（1）：122。
　　葡萄糖醛酸还可以经古洛糖酸L木酮糖木糖醇转变为D木酮糖，磷酸化后进入PPP，从而返回主流糖代谢过程。
　　糖醛酸途径主要在肝脏和红细胞进行。它包含了肝脏糖代谢的两个重要节点：6磷酸葡萄糖和UDP葡萄糖。前者与PPP和EMP（糖酵解）、己糖胺途径相连，后者是合成糖原等多糖类物质的必经之路。
　　肝脏糖代谢网络，引自BiosciRep。2016Nov29；36（6）。
　　UDP葡萄糖醛酸是肝脏用来解毒的重要物质，它可以与许多脂溶性物质反应（葡萄糖醛酸化），增加它们的溶解度，从而将其排出体外。很多药物的代谢都依赖这个途径，人体内源的类固醇、甲状腺激素、血红素降解生成的胆红素等物质的排出也都如此。
　　这个过程属于生物转化（biotransformation）的一部分。生物转化是指生物体通过一系列酶促反应，将非营养物质转变为无害或易于排出体外的物质。生物转化分为两个阶段，第一阶段是功能性反应，包括氧化、还原、水解等；第二阶段是结合反应，如果某物质的第一阶段产物极性较小而难以排出，就需要与强极性物质结合来增加溶解度。葡萄糖醛酸化是最主要的结合反应。
　　这个反应由内质网膜上的UDP葡萄糖醛酸转移酶（UGT）催化，葡萄糖醛酸的半缩醛羟基可以与多种含有羟基、羧基、氨基、巯基等官能团的物质结合，生成酯类或糖苷，从胆汁和尿液中排出体外。
　　内质网葡萄糖醛酸化系统，引自Pharmaceutics。2017Aug30；9（3）。
　　人类UGT超家族分为四个主要家族：UGT1、2、3和8，其中UGT1和2家族对于葡萄糖醛酸化反应最重要。UGT1家族的许多突变与药物代谢相关，经常导致毒性反应。所以在药物设计和临床用药时需要加以考虑，如某些多态性位点在不同人群的分布对药物代谢的影响，以及相应的剂型和药物组合等。
　　伊立替康（Irinotecan）是DNA拓扑异构酶I的抑制剂，用于治疗转移性结直肠癌。伊立替康是一种前药，需要通过羧基酯酶代谢为活性形式SN38，其抗肿瘤活性高100倍。SN38随后可以通过经由UGT葡萄糖醛酸化灭活。据报道，在使用伊立替康治疗的患者中，有不到36的患者具有严重的毒性，UGT的一种多态（UGT1A128）与毒性呈剂量依赖性（ExpTherMed。2018J16（1）：311。）。