终于有人用AIGC干正事了设计蛋白质

　　生物学家的梦想：定制化生成蛋白质。
　　AIGC的能力惊艳了所有人，背后的技术扩散模型，也启发了生物学家。而当生物学家将这项技术为己所用，就带来了技术升级：更准确地设计全新的、从来不存在的蛋白质。结果比目前已经存在的模型都更加优秀。无论是OpenAI的DALLE，还是开源的StableDiffusion，能生成以假乱真绘画，背后的关键技术都离不开扩散模型。
　　2022年，人们获得了一项前所未有的绘画超级工具。普通人只要用语言给出描述、或者几个关键词，就可以用AI程序生成一张媲美专业画师的作品。拥有了这样工具的人，即使没有学过绘画、不会操作任何设计软件，也像是拥有了神笔的马良。而一些专业的视觉设计从业人员，也开始尝试用新的工具辅助工作。这一波AI绘画的火热，再一次证明了AI图像技术的发展。不是几年前的识别是人还是车、是猫还是狗，而是直接生成。
　　AI生成的图像来源：网络
　　而技术带来的想象远不止理解语言、生成图像，也能给科学家提供强大的工具。也许你还记得去年夏天的AI刷屏，DeepMind推出的AlphaFold2解决了困扰生物学家五十多年的难题蛋白质预测。随着这一话题的热度攀升，人们逐渐意识到了AI的另一种强大力量。曾经需要科学家在实验室里花费数月甚至数年，才能够测得某个蛋白质的结构，如今输入一串氨基酸序列，就可以得到预测的结构。
　　DeepMind的创始人兼CEODemisHassabis说，我认为，未来十年我们会看到更多这样的事情人工智能真正有助于真正加速一些科学突破我们希望成为更多科学突破的一部分。我们认为这只是个开始。
　　科技突破往往发生在交叉领域，蛋白质预测突破背后，一个关键便是源自自然语言处理的技术Transformer，应用在了生物领域。这样的模式正继续发生：源自AI绘画领域的扩散模型，正在加速蛋白质设计。
　　蛋白质设计可以做的事情太多了。这项能力让人类得以生产分子级别的机器，它们可以是新的药物、疫苗、新的纳米材料、为特殊反应定制的酶甚至可以作为污染处理方案，分解环境中的有毒分子。
　　01hr从预测到设计
　　蛋白质执行着生命的各项功能，也是生命系统中最重要的分子元件。比如，当新冠病毒感染人体时，在微观层面，首先是两种蛋白的结合。病毒表面的刺突蛋白（S蛋白）结合了人体内细胞上的另一种蛋白ACE2。
　　新冠病毒电镜扫描3D图，粉色的部分为刺突蛋白来源：Nanographics
　　决定一个蛋白质拥有怎样功能的，是它的结构。氨基酸序列结构功能三者间的对应关系，是理解一个蛋白质的密码。最难的是氨基酸序列结构之间的关系，因为一条氨基酸长链条折叠成什么样，有无数种可能性。究竟如何折叠，受到氨基酸之间化学反应、蛋白质所处环境等各种因素的影响。科学家目前掌握了蛋白质折叠的基本原理：蛋白质会折叠到能量最低的状态，然后保持结构稳定。AlphaFold2则用更优的模型暴力计算，一举超越了之前所有的计算方法。
　　蛋白质设计，是结构预测的逆向问题。两者像是序列结构这道题的正反求解。已知序列、求解三维结构，是结构预测；设定某个三维结构、求解序列，便是蛋白质设计。
　　人类想设计蛋白质，归根到底是想让这种强大的生物元件来为自己服务。我们可以先设想一个需要的功能，然后看什么样的结构来实现功能。最初的要求可能是：瞄准某个靶点的药物分子、在细胞膜表面专门运送某种物质的蛋白科学家最想拥有的魔法是，去设计一个自然界原来并不存在的蛋白质。
　　蛋白质设计领域的领军人物大卫贝克（DavidBaker）将这个正在发生的进程称为蛋白质设计革命，这场革命与人类历史上发生过的其它科技革命类似，我们将可以用新的方式来操控世界通过蛋白质设计革命，我们将学会用前所未有的方式，来操控生物分子。他目前是华盛顿大学的计算生物科学家，在AlphaFold2模型推出之前，他带领团队推出的预测蛋白质方式是学界的主流模型。
　　DavidBaker来源：华盛顿大学蛋白质设计研究所
　　如今，他的实验室也走在蛋白质设计的前沿。12月初实验室发布了最新的模型RFdiffusion（射频扩散），这个模型将AI绘画领域的扩散模型创新地融入蛋白质设计中。
　　另一个团队也发布了类似的成果，波士顿的蛋白质设计公司GenerateBioBiomedicines，发布了一个蛋白质设计程序Chroma。这两项最新的研究成果，都可以对性能、结构先做一些设定，再依据这些设定来生成全新的蛋白质。
　　来自贝克团队的一位成员说，我们生成的蛋白质与现有的蛋白质完全没有相似性。GenerateBiomedicines的CTO则形容，我们可以在几分钟内发现花费了数百万年的进化是什么。除了根据条件来重新设计，两个团队的最新模型还可以生成蛋白质片段，将片段与已经存在的结构匹配。
　　这次研究中出现了让大卫贝克非常惊喜的结果生成了一种附着在甲状腺旁激素上的蛋白质。它凭空想出了这种蛋白质设计。这种蛋白质的功能是控制血液中的钙水平。在设计时，科学家只是告诉模型荷尔蒙的信息，然后让它生成一种与之结合的蛋白质。接下来，在实验室测试这种蛋白的时候，他们发现，新设计出的蛋白和激素紧密连接，甚至超出了现有的药物。
　　DavidBaker实验室设计的环状蛋白质来源：华盛顿大学蛋白质设计研究所
　　02hr设计蛋白质的魔法
　　如果说提出对图画的描述，让AI帮你作画已经超出想象；提出一个对蛋白质的要求，让AI帮你设计出这样一个分子，更像是一种超级能力。大自然花了上亿年形成蛋白质进化规律，人类虽然不能完全翻译这些规律，却可以发明强大的工具，并对它发出指令：生产一个可以与X结合的分子。
　　扩散模型已经在AI绘画显示了威力。最基础的直觉原理来源于物理学。在环境中，气体分子会高浓度区域扩散到低浓度区域，这个过程，也类似噪声逐步扩散、最终导致信息丢失。
　　将这个原理运用在图像生成，便是将噪声逐步扩散、最终信息丢失的过程逆向运作。先生成一张充满大量噪声的图片，再基于AI能力，一边猜测哪些对于最终的图像而言是噪点，将其去除，那么剩下的便是所需的信息。通过迭代，在噪声中反复提取出信息，最终生成被指定的图片。
　　为什么扩散模型用于蛋白质设计，会有更强大的结果呢？极客公园咨询了两位计算机生物学领域的学者。他们表示，目前会有一些依据模型特点的推测，但还很难说清楚。不过目前的研究结果，已经证明了扩散模型的潜力。Baker实验室表示：射频扩散方法在许多问题上优于现有的蛋白质设计方法。
　　比如用来设计皮摩尔级别的结合剂（1摩尔1012皮摩尔）。Barker实验室的科学家JosephWatson难掩兴奋地在Twitter上分享结果：我们设计了五种医学相关分子的粘合剂。这些结合蛋白通过了最严格的计算机测试，现在正在实验室测试它们。将来，可能只需要几秒钟就可以为任何目标设计出高亲和力的结合蛋白。
　　五种粘合剂来源：JosephWatson
　　而在GenerateBiomedicines的最新成果中，具有对称结构的蛋白质分子表现优异。
　　Baker曾经说，有时候我自己也会觉得这像是魔法。我喜欢做这些魔法般的事情。只不过为了取得这些魔法，他们经历的失败、复杂的研究过程，很少为外界所知。
　　还有许多结果等待验证。设计出的蛋白是不是能够如所设想的具有特定功能？这需要合成出蛋白质，进行实验验证。目前Baker实验室正在鉴定一种能与新冠病毒相关的蛋白。这种蛋白具有对称的结构，能够与病毒上三个对称的刺突蛋白结合。
　　今年6月份，一款新冠病毒疫苗在韩国获批上市。这是科学家运用之前的蛋白设计能力研发出的疫苗。这款名为GPB510的疫苗，是一个人工设计的蛋白质纳米颗粒，上面布满了新冠病毒的刺突蛋白片段。（下图中的红色部分），这些片段能够激发人体产生抗体。
　　不断发展的工具，会给人类带来更多不同功能的蛋白质；如今，正来到了不断突破的加速期。