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造成DNA损伤的因素

DNA是细胞的传家宝,由亲代传给子代,子子孙孙,无穷尽焉。理论上说,每个生物体内都有可能有某一条DNA链来自古老的先祖(虽然几率很低)。在DNA链不断使用和传递的过程中,难免会有损伤。

DNA损伤的原因很多,大致可分为环境作用(外源性损伤)与自发损伤(内源性损伤)两大类。环境因素又可分为物理因素、化学因素和生物因素三种。

常见的物理因素主要是紫外线和电离辐射两类。紫外线通常根据波长分为三类:UV-C(190-290 nm),UV-B(290-320 nm)和UV-A(320-400nm)。DNA的吸收峰在260 nm处,所以起主要作用的是UV-C。阳光由5.1%的UV-A,0.3%的UV-B,62.7%的可见光和31.9%的红外线组成,因为有害的UV-C大部分被臭氧层除去了。

胸腺嘧啶二聚体的不同结构。Environ Mol Mutagen. 2017

紫外线主要使相邻两个嘧啶形成二聚体,阻碍DNA的复制和转录。现在认为紫外线辐射是人类皮肤癌的主要原因。最典型的紫外线损伤是胸腺嘧啶二聚体,又有CPD和PP等不同结构。

电离辐射(IR)包括α、β、γ射线和X-射线等,可以直接轰击破坏DNA,也可以通过对水的电离作用产生羟自由基,间接造成DNA断裂、碱基脱落、杂环破裂等损伤。因为DNA分子很小,所以被直接击中的几率较低,间接损伤约占辐射损伤的65%。

电离辐射的直接和间接损伤作用。J. Radiat. Res. Appl. Sci. 2015

可造成DNA损伤的化学因素很多。烷化剂(alkylating agent)具有活泼烷基,可转移到碱基或磷酸上,如硫酸二甲酯、甲磺酸甲酯(MMS)、芥子气等。鸟嘌呤的O6和N7最易烷化,导致错配(GT)或脱落。磷酸三酯不稳定,易断裂。双功能烷化剂可造成交联,称为交联剂(crosslinking agent,panelB)。某些烷化剂如环磷酰胺(cyclophosphamide)可用于化疗。

代表性诱变剂。Environ Mol Mutagen. 2017

碱基或核苷类似物,如5-氟尿嘧啶(FU)、5-溴尿嘧啶(BrdU)、6-巯基嘌呤等,可竞争抑制核苷酸合成或掺入核酸导致错配。亚硝酸盐可引起碱基脱氨,亚硝胺氧化后生成烷化剂和自由基。

还有一类化学物质称为代谢活化化合物,经肝脏混合功能氧化酶(细胞色素P450)催化形成活泼的烷化剂或环氧化物等,与核酸作用,造成突变。如芳香胺、多环芳烃(PAH)等。苯并芘(Benzopyrene,panelD)是致癌性最强的多环芳烃之一。烟草烟雾中就含有大量芳香胺和多环芳烃。

黄曲霉毒素(aflatoxin)也是代谢活化的致癌物,其中黄曲霉毒素B1效果最强。被动扩散进入细胞后,黄曲霉毒素B1(panelF)被P-450复合物代谢为活性形式黄曲霉毒素B1-8,9-环氧化物,然后与鸟嘌呤N7加成,削弱糖苷键,导致脱嘌呤。

以上物理及化学因素统称诱变剂。生物因素主要是可诱发肿瘤的肿瘤病毒,其机制有多种,包括促进癌基因表达、抑制抑癌基因、促进某些细胞增殖等。

DNA的自发损伤包括复制时产生的错误、碱基互变异构、碱基脱氨及丢失等。复制时发生碱基错配的几率虽然很低,但仍有个别错配碱基逃脱校对甚至MMR机制。当模板有损伤时,跨损伤合成(TLS)聚合酶保真度低,是自发突变的重要来源。此外,还有拓扑异构酶产生的错误,尿嘧啶掺入等。

常见DNA碱基损伤。Environ Mol Mutagen. 2017

碱基存在自发的酮与烯醇式结构的互变异构,可以造成碱基错配。例如腺嘌呤形成A=NH结构时可形成A=C对,鸟嘌呤形成G-OH结构时可形成GT三键配对。

含氨基的碱基会自发脱氨,结果是C-U,A-I(次黄嘌呤),G-X(黄嘌呤)。有趣的是,碱基脱氨在单链时发生的频率比双链时要高得多,所以在复制、转录和重组过程中的瞬时单链状态会加剧这种损伤,并且在修复前即产生突变效果。

在所有碱基中,5-甲基胞嘧啶脱氨频率最高,而且产生的G:T碱基对是由作用较慢的错配修复(MMR)负责纠正。散在的CpG序列容易被胞嘧啶5-甲基转移酶作用,脊椎动物的CpG胞嘧啶约有70%-80%被甲基化。由其脱氨产生的GC→AT碱基转换占人类遗传疾病点突变的三分之一。

碱基还会发生丢失。大肠杆菌每代大约丢失一个嘌呤,哺乳动物细胞每天大约丢失一万个。相对来说,嘧啶的N-糖苷键较为稳定,丢失几率只有嘌呤的1/20。无碱基位点是不稳定的,容易发生β-消除反应而造成单链断裂(SSB)。

哺乳动物细胞中DNA的自发损伤统计。Semin Cancer Biol. 2010

活性氧(ROS)也能造成DNA损伤。活性氧自由基可以进攻碱基上的双键,导致开环反应等,还可以破坏磷酸核糖骨架,造成单链断裂。这与电离辐射比较类似。据估计,活性氧在哺乳动物细胞中每小时可造成2300条单链断裂。

参考文献:

Nimrat Chatterjee, et al. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017 Jun;58(5):235-263.

OmarDesouky, et al. Targeted and non-targeted effects of ionizing radiation. J. Radiat. Res. Appl. Sci. 2015, 8, 247-254.https://doi.org/10.1016/j.jrras.2015.03.003

Nimrat Chatterjee, et al. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017 Jun;58(5):235-263.

Bradley D Preston, et al. DNA replication fidelity and cancer. Semin Cancer Biol. 2010 Oct;20(5):281-93.

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