汉武帝晚年派兵征伐，自太初元年（丁丑，公元前104年）起，败多胜少。武帝去世前四年，征和三年（辛卯，公元前90年），贰师将军李广利征匈奴，而妻、子因巫蛊案牵连收狱，欲立大功深入匈奴腹地渡过郅居水，在阵斩左贤王左将获胜后，被匈奴单于率领五万骑遮击，两万汉军铁骑全军溃没，李广利被俘降匈奴。征和四年，匈奴单于母匈奴閼氏病，李广利被屠斩用于祠社。
本已溃逃漠北的匈奴有复燃之势，后元二年（甲午，公元前87年），二月丁卯，武帝驾崩于五柞宫。同年冬，匈奴入朔方，杀略吏民。发军屯西河，左将军桀行北边。
汉代河西示意图
汉昭帝在位的12年（公元前86年—公元前74年），汉宣帝在位的24年（公元前73年—公元前49年）里，因应匈奴根据地尽失、经济疲敝、人口牲畜凋没（遭遇天灾）、兵力不足、西域小国多与汉通使的战略态势，两位皇帝设郡，筑城，屯田，辅以兵锋招降平叛，彻底控制了西域，首次设置了西域都护府，匈奴彻底称臣。
汉昭帝主要用兵、屯田等事可条列如下：
一、始元元年（乙未，公元前86年），益州廉头、姑缯、牂柯谈指、同并二十四邑皆反。遣水衡都尉吕破胡募吏民及发犍为、蜀郡奔命击益州，大破之。
二、始元二年（丙申，公元前85年),冬，发习战射士诣朔方，调故吏将屯田张掖郡。
三、始元四年（戊戌，公元前83年),西南夷姑繒、葉榆复反，遣水衡都尉吕辟胡将益州兵击之。辟胡不进，蛮夷遂杀益州太守，乘胜与辟胡战，士战及溺死者四千余人。冬，遣大鸿胪田广明击之。
四、始元五年（己亥，公元前82年)，秋，大鸿胪广明、军正王平击益州，斩首捕虏三万余人，获畜产五万余头。
五、始元六年（庚子，公元前81年)，以边塞阔远，取天水、陇西、张掖郡各二县置金城郡。
六、元凤元年（辛丑，公元前80年），匈奴发左、右部二万骑为四队，并入边为寇。汉兵追之，斩首、获虏九千人，生得瓯脱王；汉无所失亡。匈奴见瓯脱王在汉，恐，以为道（导）击之，即西北远去，不敢南逐水草；发人民屯瓯脱。
七、元凤三年（癸卯，公元前78年），匈奴单于使犂汙王窥边，言酒泉、张掖兵益弱，出兵试击，冀可复得其地。时汉先得降者，闻其计，天子诏边警备。后无几，右贤王、犂汙王四千骑分三队，入日勒、屋兰、番和。张掖太守、属国都尉发兵击，大破之，得脱者数百人。属国义渠王射杀犂汙王，赐黄金二百斤，马二百匹，因封为犁污王。自是后，匈奴不敢入张掖。
八、元凤三年（癸卯，公元前78年），冬，辽东乌桓反。先是，匈奴三千余骑入五原，略杀数千人，后数万骑南旁塞猎，行攻塞外亭障，略取吏民去。是时，汉边郡烽火候望精明，匈奴为边寇者少利，希复犯塞。汉复得匈奴降者，言乌桓尝发先单于冢，匈奴怨之，方发二万骑击乌桓。大将军霍光欲发兵邀击之，以问护军都尉赵充国。充国以为：“乌桓间数犯塞，今匈奴击之，于汉便。又匈奴希寇盗，北边幸无事。蛮夷自相攻击，而发兵要之，招寇生事，非计也。”光更问中郎将范明友，明友言可击。于是拜明友为度辽将军，将二万骑出辽东。匈奴闻汉兵至，引去。初，光诫明友：“兵不空出，即后匈奴，遂击乌桓。”乌桓时新中匈奴兵，明友既后匈奴，因乘乌桓敝，击之，斩首六千余级，获三王首，还，封为平陵侯。匈奴由是恐，不能复出兵。
九、元凤四年（甲辰，公元前77年），平乐监傅介子持节使，诛斩楼兰王安，归首县北阙，封义阳侯。乃立尉屠耆为王，更名其国为鄯善，为刻印章；赐以宫女为夫人，备车骑、辎重。丞相将军率百官送至横门外，祖而遣之。王自请天子曰：“身在汉久，今归，单弱，而前王有子在，恐为所杀。国中有伊循城，其地肥美，愿汉遣一将屯田积谷，令臣得依其威重。”于是汉遣司马一人、吏士四十人，田伊循以镇抚之。其后更置都尉。伊循官置始此矣。
十、元凤五年（乙巳，公元前76年），六月，发三辅及郡国恶少年吏有告劾亡者，屯辽东。
十一、元凤六年（丙午，公元前75年），春正月，募郡国徒筑辽东玄菟城。……乌桓复犯塞，遣度辽将军范明友击之。
汉宣帝主要用兵、屯田等事可罗列如下：
一、本始三年（庚戌，公元前71年），匈奴数侵边，又西伐乌孙。乌孙昆弥及公主因国使者上书，言昆弥愿发国精兵击匈奴，唯天子哀怜，出兵以救公主。御史大夫田广明为祁连将军，后将军赵充国为蒲类将军，云中太守田顺为虎牙将军，及度辽将军范明友、前将军韩增，凡五将军，兵十五万骑，校尉常惠持节护乌孙兵，咸击匈奴。戊辰，五将军师发长安。夏五月，军罢。祁连将军广明、虎牙将军顺有罪，下有司，皆自杀。……乌孙昆弥自将五万骑与校尉常惠从西方入，至右谷蠡王庭，获单于父行及嫂、居次、名王、犂汙都尉、千长、骑将以下四万级，马、牛、羊、驴、橐佗七十余万头。乌孙皆自取所虏获。然匈奴民众伤而去者及畜产远移死亡，不可胜数，于是匈奴遂衰耗，怨乌孙。【匈奴大败】
二、本始三年（庚戌，公元前71年），上复遣常惠持金币还赐乌孙贵人有功者。惠因奏请龟兹国尝杀校尉赖丹，未伏诛，请便道击之。帝不许。大将军霍光风惠以便宜从事。惠与吏士五百人俱至乌孙，还，过，发西国兵二万人，令副使发龟兹东国二万人，乌孙兵七千人，从三面攻龟兹。兵未合，先遣人责其王以前杀汉使状。王谢曰：“乃我先王时为贵人姑翼所误耳，我无罪。”惠曰：“即如此，缚姑翼来，吾置王。”王执姑翼诣惠，惠斩之而还。校尉常惠将乌孙兵入匈奴右地，大克获，封列侯。
三、本始三年（庚戌，公元前71年），冬，匈奴单于自将数万骑击乌孙，颇得老弱。欲还，会天大雨雪，一日深丈余，人民、畜产冻死，还者不能什一。于是丁令乘弱攻其北，乌桓入其东，乌孙击其西，凡三国所杀数万级，马数万匹，牛羊甚众；又重以饿死，〔人民死者什三，畜产什五。匈奴大虚弱诸国羁属者皆瓦解，攻盗不能理。其后汉出三千余骑为三道，并入匈奴，捕虏得数千人还；匈奴终不敢取当，滋欲乡和亲，而边境少事矣。
【至此匈奴国力严重衰退，西域渐安。】
四、地节二年（癸丑，公元前68年），是时汉以匈奴不能为边寇，罢塞外诸城以休百姓。单于闻之，喜，召贵人谋，欲与汉和亲。左大且渠心害其事，曰：“前汉使来，兵随其后。今亦效汉发兵，先使使者入。”乃自请与呼卢訾王各将万骑，南旁塞猎，相逢俱入。行未到，会三骑亡降汉，言匈奴欲为寇。于是天子诏发边骑屯要害处，使大将军军监治众等四人将五千骑，分三队，出塞各数百里，捕得虏各数十人而还。时匈奴亡其三骑，不敢入，即引去。是岁，匈奴饥，人民、畜产死什六七，又发两屯各万骑以备汉。其秋，匈奴前所得西居左地者，其君长以下数千人皆驱畜产行，与瓯脱战，所杀伤甚众，遂南降汉。
五、地节三年（甲寅，公元前67年），是岁，侍郎会稽郑吉与校尉司马憙，将免刑罪人田渠犁，积谷，发城郭诸国兵万馀人与所将田士千五百人共击车师，破之；车师王请降。匈奴发兵攻车师；吉、憙引兵北逢之，匈奴不敢前。吉、憙即留一候与卒二十人留守王，吉等引兵归渠犁。车师王恐匈奴兵复至而见杀也，乃轻骑奔乌孙。吉即迎其妻子，传送长安。匈奴更以车师王昆弟兜莫为车师王，收其馀民东徙，不敢居故地；而郑吉始使吏卒三百人往田车师地以实之。
六、元康元年（丙辰，公元前65年），会故莎车王弟呼屠征与旁国共杀其王万年（乌孙公主子）及汉使者奚充国，自立为王。时匈奴又发兵攻车师城，不能下而去。莎车遣使扬言“北道诸国已属匈奴矣”，于是攻劫南道，与歃盟畔汉，从鄯善以西皆绝不通。都护郑吉、校尉司马憙皆在北道诸国间，奉世与其副严昌计，以为不亟击之，则莎车日强，其势难制，必危西域，遂以节谕告诸国王，因发其兵，南北道合万五千人，进击莎车，攻拔其城。莎车王自杀，传其首诣长安，更立它昆弟子为莎车王。诸国悉平，威振西域。
七、元康二年（丁巳，公元前64年），匈奴大臣皆以为“车师地肥美，近匈奴，使汉得之，多田积谷，必害人国，不可不争”，由是数遣兵击车师田者。郑吉将渠犁田卒七千馀人救之，为匈奴所围。吉上言：“车师去渠犁千馀里，汉兵在渠犁者少，势不能相救，愿益田卒。”上与后将军赵充国等议，欲因（趁着）匈奴衰弱，出兵击其右地，使不得复扰西域。……上从相言（魏相上书），止遣长罗侯常惠将张掖、酒泉骑往车师，迎郑吉及其吏士还渠犁。召故车师太子军宿在焉耆者，立以为王；尽徙车师国民令居渠犁，遂以车师故地与匈奴。以郑吉为卫司马，使护鄯善以西南道。
八、神爵元年（庚申，公元前61年），西羌反，发三辅、中都官徒弛刑，及应募佽飞射士、羽林孤兒，胡、越骑，三河、颍川、沛郡、淮阳、汝南材官，金城、陇西、天水、安定、北地、上郡骑士、羌骑，诣金城。夏四月，遣后将军赵充国、强弩将军许延寿击西羌。……即拜酒泉太守辛武贤为破羌将军，与两将军并进。……神爵二年(辛酉，公元前60年)，夏五月，羌虏降服，斩其首恶大豪杨玉、酋非首。置金城属国以处降羌。
九、神爵二年(辛酉，公元前60年)，匈奴虚闾权渠单于将十余万骑旁塞猎，欲入边为寇。未至，会其民题除渠堂亡降汉言状，汉以为言兵鹿奚鹿卢侯，而遣后将军赵充国将兵四万余骑，屯缘边九郡备虏。月余，单于病欧（呕）血，因不敢入，还去，即罢兵。乃使题王都犁胡次等入汉请和亲，未报，会单于死。
十、神爵二年(辛酉，公元前60年)，日逐王素与握衍朐鞮单于有隙，即率其众欲降汉，使人至渠犁，与骑都尉郑吉相闻。吉发渠犁、龟兹诸国五万人迎日逐王口万二千人、小王将十二人，随吉至河曲，颇有亡者，吉追斩之，遂将诣京师。汉封日逐王为归德侯。（据功臣表：归德侯食邑于汝南。）
【西汉史上首次设置西域都护府】吉既破车师（事见地节三年），降日逐，威震西域，遂并护车师以西北道，故号都护。都护之置，自吉始焉。吉于是中西域而立幕府，治乌垒城，去阳关二千七百余里。都护督察乌孙、康居等三十六国动静，汉之号令颁西域矣。
疑似毁于战火的乌垒古城遗址之一
神爵二年（公元前60年）—五凤四年（公元前54年），匈奴发生了五单于争立，三单于并立，两单于对峙事件，匈奴彻底衰败没落。
汉宣帝神爵二年，虚闾权渠单于呕血而死，颛渠阏氏(单于后妃)与弟都隆奇乘诸王未至，谋立右贤王屠耆堂为握衍朐鞮单于，为众所不服。新单于初立，尽杀前单于用事大臣刑未央等，罢黜前单于子弟近亲，任用都隆奇及自己子弟代之。虚闾权渠子稽侯㹪，不得立，怀怨，亡归妻父乌禅幕。四年，被乌禅幕及左地贵人立为呼韩邪单于，发左地兵四五万人，败握衍朐鞮，迫其自杀。旋为都隆奇等新立之屠耆单于所破，失都单于庭。（五单于）
五凤元年(公元前57年)，拥兵在外之呼揭王自立为呼揭单于，右奥鞬王自立为车犁单于，乌藉都尉自立为乌藉单于，形成五单于争立局面。不久，乌藉、呼揭去单于号，共辅车犁。五凤二年（公元前56年），屠耆兵败自杀，车犁归降呼韩邪。五单于争立局面结束，呼韩邪遂复都单于庭，然民才数万人，其间降汉者众。屠耆单于从弟休旬王自立为闰振单于，在西边；呼韩邪单于兄左贤王呼屠吾斯亦自立为郅支骨都侯单于，在东边。（三单于）
五凤四年（公元前54年），匈奴单于称臣，遣弟右谷蠡王入侍。匈奴闰振单于率其众东击郅支单于。郅支单于战，杀之，并其兵；遂进攻呼韩邪。呼韩邪兵败走，郅支单于都单于庭。（两单于）
十一、甘露三年（庚午，公元前51年）匈奴呼韩邪单于稽侯㹪来朝，赞谒称籓臣而不名。二月，单于罢归。遣长乐卫尉高昌侯忠、车骑都尉昌、骑都尉虎将万六千骑送单于。单于居幕南，保光禄城。诏北边振谷食。郅支单于远遁（汉元帝时郅支单于被陈汤斩于康居），匈奴遂定。
十二、黄龙元年（壬申，公元前49年）匈奴呼韩邪单于来朝，礼赐如初。二月，单于归国。