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JBMR:研究无定形钙(ACC)在预防绝经后骨质流失的潜在治疗效果

时间:2022-09-16 20:50:27 热博 我要投稿

研究·背景

膳食钙摄入量不足在世界范围内普遍存在,特别是在老年人的女性中很难以将钙摄入量维持在每天 1000 毫克以上。含或不含维生素 D 的钙补充剂已成为获得充足钙摄入量的公认策略。

钙膳食补充剂有多种来源,包括天然来源,如牡蛎壳、珊瑚钙和白云石矿物质,以及由有机和无机钙盐组成的合成沉淀物。

碳酸钙和柠檬酸钙盐是迄今为止最常见的钙补充剂形式。钙的有限吸收性导致了关于不同钙补充剂的生物利用度水平的持续科学辩论。

据报道,柠檬酸钙比碳酸钙更容易被吸收,并导致血清钙升高幅度更大,血清甲状旁腺激素 (PTH) 下降幅度更大。然而,迄今为止,先进的敏感同位素示踪方法揭示了钙盐(如碳酸盐和柠檬酸盐)在健康成年男性和女性中的生物利用度相当。

在大鼠中使用标记的放射性模型证实了稳定 ACC 优于结晶碳酸钙 (CCC) 的生物利用度,其中在血清和骨骼中分别测量到高达 40% 和 30% 的生物利用度增加,以及 26.5%保留水平的提高。

在卵巢切除术引起的大鼠骨质流失模型中显示,与 CCC 和柠檬酸钙相比,含 ACC 的化合物(天然胃石和合成的稳定 ACC)在预防骨质流失、诱导骨形成和维持骨机械强度方面具有有益作用。本研究试图在人体受试者中比较合成稳定 ACC 与 CCC 的钙胃肠道生物利用度。

研究 · 简介

碳酸钙是自然界中含量最丰富的矿物之一,已知有六种多晶型物,其中最热力学稳定的形式是方解石。最不稳定的多晶型物是无定形形式,无定形碳酸钙 (ACC)。

无定形多晶型物的特征是独特的 40-nm 至 120-nm 小球,与其他多晶型物典型的 1-µm 至 10-µm 晶体形成对比。溶解度研究表明,碳酸钙多晶型物之间存在显着差异。尽管结晶相被认为是难溶的,但无定形多晶型物的可溶性大约是方解石的 120 倍。

合成 ACC 的稳定可能是一项具有挑战性的任务。据报道,稳定合成 ACC的尝试使用有毒材料或各种有机聚合物来稳定 ACC。抑制碳酸钙结晶并由此稳定无定形相的大分子已在几种生物体中鉴定。

淡水小龙虾构建专门的瞬态矿物质储存位点(胃石),这些位点由嵌入有机基质中的稳定 ACC 组成,该有机基质包含致密的几丁质纤维和蛋白质。

需要时,利用 ACC 的热力学不稳定性来提供高生物利用度的钙源,使矿物质能够快速有效地运输穿过肠上皮并进入硬化的外骨骼。

受小龙虾用于稳定 ACC 的分子机制的启发,开发了一种使用磷酸氨基酸或磷酸化氨基酸合成生产稳定 ACC 的新方法。

研究 · 结果

招募了 15 名绝经后妇女(年龄 54.9 ± 2.8 岁,平均值 ± SD),她们绝经时间不超过 5 年且符合资格标准。选择该研究人群是为了确保一个合理同质的群体和一个最有可能需要钙补充剂来维持骨骼健康的群体。所有参与者显然都很健康,没有患有任何重大疾病或代谢性骨病。患者特征见表1。

表1

ACC (Amorphical Ltd., Beer-Sheva, Israel; Table 1) was produced by dissolving appropriate amounts of precipitated calcium carbonate (Zifroni Chemicals Suppliers Ltd., Rishon-Lezion, Israel) in 32% HCl together with 44CaCO3 (enriched to 96.1%; CMR, Moscow, Russia), after which it was re-precipitated to an ACC powder containing 192 mg elemental calcium (600 mg powder) labeled with 15 mg 44Ca per treatment dose. This treatment dose was divided into two gelatin capsules. 

纳入标准为:无月经 12 个月但不超过 5 年,或无月经 6 至 12 个月且卵泡刺激因子(FSH)大于 40 IU/L,以及体重指数(BMI ) 18 至 29(含)。

总体而言,三批44制备 ACC 并将其送到磁扇区热电离光谱仪(MAT 261;Finnigan,Bremen,Germany)进行 44:42 摩尔比分析,通过原子吸收测量钙含量(Analytical Research Services,Ben-Gurion University,Beer-Sheva,Israel )、X 射线衍射 (XRD;本古里安大学纳米技术研究所) 和干燥失重 (LOD) 测试,用于评估每44批 ACC 的无定形含量。

含有<5%结晶CaCO 3的44个ACC批次被认为适合给药。将胶囊密封在填充有硅胶的容器中以避免潮湿并保持在室温下。ACC 胶囊的组成见表2。

表2

CCC (Zifroni Chemicals Suppliers Ltd., Rishon-Lezion, Israel) was labeled by homogenizing appropriate amounts of it with 44CaCO3 (enriched to 96.1%; CMR) to reach CCC powder containing 192 mg elemental calcium (480 mg powder) labeled with a 15-mg 44Ca per treatment dose. Due to the weight difference between CCC and ACC, 60 mg sucrose (Fagron Gmbh & Co. KG, Rotterdam, The Netherlands) was added to each CCC capsule. One batch of 44CCC was prepared and sent to magnetic sector thermal ionization spectrometry (MAT 261; Finnigan) for 44:42 molar ratio analysis.

该研究于 2011 年 6 月至 2012 年 1 月期间进行。共招募了 15 名参与者(图1)。

一名参与者(#15)因外伤性骨折在两次治疗之间退出研究,另一名参与者(#14)因服用了44 个暴露于湿气的 ACC 胶囊而被排除在分析之外,导致两者融合胶囊。

图1

Clinical study flow diagram. ACC = amorphous calcium carbonate; CCC = crystalline calcium carbonate.

总体而言,与 CCC 相比,每位女性的 ACC 平均 FCA 增加了一倍(± 0.96 SD)。通过 Wilcoxon 配对检验发现这些结果具有统计学意义 ( p  < 0.01)。计算为两个独立组的每次钙补充剂给药的平均 FCA 值对于 CCC 为 13.7 ± 9.2,对于 ACC 为 22.1 ± 12.8。

13 名参与者中有 10 名(77%;± 22.8 置信区间)与来自 CCC 的相比,来自 ACC 的 FCA 更高,而其他 3 名来自 CCC 的 FCA 与来自 ACC 的 FCA 相比微不足道,低于检测限设备(即,FCA 值变化<5%)(图2)。

图2

FCA from ACC versus CCC for each woman following 24-hour urine collection. n = 13; Wilcoxon matched pairs test, two-tailed p < 0.01. FCA = fractional calcium absorption; ACC = amorphous calcium carbonate; CCC = crystalline calcium carbonate.

该研究参与者的平均体重指数为 26.7 ± 3.6 kg/m 2。与 CCC 相比,ACC 给药后 FCA 增加的所有 10 名参与者的 BMI ≤29。在从两种配方中呈现相似 FCA 的 3 名参与者中,2 名参与者(#1 和#10)的 BMI 值最高(≥32)。这些值高于 18 至 29 kg/m 2的 BMI 纳入标准。

一名参与者(#9)在胶囊摄入前没有吃早餐,并在空腹时吞下了每种来源的钙胶囊。该参与者展示了从 CCC 到 ACC 的最高 FCA 提升(即增加了 360%)。这种高增长可能表明食物摄入可能特别是对 CCC 吸收的作用。

Spearman 的相关性检验显示 CCC、ACC 的 FCA 值或 ACC/CCC 的相对比率与年龄、BMI、PTH、FSH 和 25-(OH) 维生素 D 的基线参数之间没有相关性(表3)。

表3

CCC = crystalline calcium carbonate; ACC = amorphous calcium carbonate; FCA = fractional calcium absorption; BMI = body mass index; PTH = parathyroid hormone; FSH = follicle-stimulating hormone.

* Spearman"s correlation test.

在来自 CCC 的基线 FCA 与相对 ACC/CCC FCA 比率之间发现了显着的负相关(r = –0.81 p  < 0.001;图3),表明与 CCC 相比,来自 ACC 的 FCA 的相对增加受来自 CCC 的基线钙胃肠道吸收。没有吃早餐的参与者 #9 的异常值可能表明食物摄入对 CCC 吸收的可能作用。

图3

Relative increase in FCA from CCC to ACC inversely correlating with CCC FCA. n = 13; Spearman"s correlation test: r = –0.81, p < 0.001. FCA = fractional calcium absorption; ACC = amorphous calcium carbonate; CCC = crystalline calcium carbonate.

与 CCC 相比,13 名研究参与者中有 10 名 (77%) 来自 ACC 的 FCA 更高,而其他 3 名参与者的来自 CCC 的 FCA 高于 ACC,这在设备的检测范围内。

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尽管样本量相对较小,但本研究招募的参与者相当同质,显然没有任何可能影响测试结果的合并症,从而可以确定研究结果的统计学意义。

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研究 · 结论

本研究的结果表明 ACC 的生物利用度显着高于 CCC,FCA 值平均翻了一番。

研究中,选择 CCC 而不是柠檬酸钙作为对照,因为 ACC 和 CCC 都是碳酸钙的多晶型物。

在当前研究中发现 ACC 的较高生物利用度有多种解释。颗粒大小、表面积和溶解度的差异9影响肠道对钙离子的吸收是合理的,这种情况会增强钙的被动扩散。

ACC 较高钙吸收的另一个可能解释是其颗粒的纳米性质,这可能使它们能够作为完整的碳酸钙复合物通过肠上皮细胞。通过观察大鼠吸收小而完整的复合物(如草酸钙)的能力,先前已经提出了这一假设。

据报道,纳米技术可以提高药物或营养物质的吸收率,因为它增加了表面积,从而提高了颗粒的溶解度。

最近的研究还表明,无定形材料可能会在整个肠道的较大部分(即空肠、回肠)中被吸收,从而实现更高的吸收。事实上,纳米级无定形物质的生物利用度得到了增强。

总之,这项研究表明,与 CCC 相比,合成稳定 ACC 中钙的生物利用度更高。鉴于卵巢切除大鼠模型中的发现显示 ACC 在预防骨质流失、诱导骨形成和维持骨机械强度方面优于普通钙补充剂。

*合成稳定 ACC 在预防绝经后相关骨质流失方面的功效,以及对钙吸收不良相关疾病的潜在治疗,需要进一步的临床研究来测试。

原文链接:https://asbmr.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jbmr.2255

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