改变临床实践！人工智能（AI）系统有望指导结肠癌精准辅助化疗

　　在近日召开的美国临床癌症学会（ASCO）年会上，由匹兹堡大学鲁兴华教授、孙旻教授和KatherinePogueGeile教授领衔开展的一项研究结果显示，由该课题组开发的人工智能（AI）临床决策系统能够准确推测奥沙利铂和贝伐珠单抗用于结肠癌辅助治疗的疗效。如广泛应用到临床，该AI系统会显著提高结肠癌辅助治疗的疗效，并大幅度降低现行治疗方案导致的过度治疗及其不必要的毒副作用。
　　借此机会，医学界肿瘤频道特邀鲁兴华教授和孙旻教授对该研究的主要结果、AI系统的特点以及临床意义进行深度解读。
　　受益和风险比极不平衡，
　　癌症化疗面临亟待解决的问题
　　近年来，癌症治疗快速发展，各种新方法、新手段层出不穷，比如靶向治疗，为驱动基因阳性的患者带来了精准治疗的机会。但对于大部分癌症患者而言，化疗仍是不可或缺的主要治疗方法。
　　由于化疗单药效果有限，在无法精准判断患者会对哪一种化疗药物敏感的情况下，临床医生会把几种化疗药联合起来给患者使用，目的是通过多药覆盖来提高整个患者群体响应率。即便如此，目前联合化疗的响应率很少超过50。
　　然而，由于大部分化疗药物都会导致毒副作用，有些药物的毒副作用发生率甚至90，所以化疗联合用药的一个负面代价是增加了患者接受无效药物治疗并经受其毒副作用概率。
　　以结肠癌辅助化疗为例：同单纯手术相比，氟尿嘧啶亚叶酸（FULV方案）辅助化疗可以将复发率从约50降低到约32；如果再联合奥沙利铂（FOLFOX方案），则可以将复发率降低到约28，也就是说，平均每100人减少5个复发病例。据此，FOLFOX方案被纳入指南作为标准方案用于结肠癌术后辅助化疗。然而，奥沙利铂会对逾90的患者导致持久和严重的神经毒性副作用。
　　奥沙利铂提高了结肠癌治疗总体疗效，但其毒性很大，尤其是神经毒性非常普遍，并且可能转变为慢性，很长时间都无法消散。孙旻教授谈道，以目前的标准治疗方案，虽然约一半的患者无法从奥沙利铂的应用中获益，但还是会经受这些不必要的毒性。如何避免无益药物的毒副作用（deescalation）是一个重要的临床研究课题。
　　对于一个患者来说，通过奥沙利铂避免复发的概率是5，而经受神经毒性概率是90，是一个受益和风险比极不平衡的决策。鲁兴华教授表示，大家普遍认为化疗是一种广泛的细胞毒性药物，并没有任何特殊的指标可以指导用药。目前临床上化疗用药完全是根据群体受益率来决定的，所有患者都用同一个方案，千人一方。
　　那么是否有一种简单、有效的方法能够指导化疗用药，准确地预测出能够从某种化疗药物中获益的患者呢？为了帮助临床医生解决这个问题，鲁兴华教授和孙旻教授课题组进行了大量探索。
　　AI系统指导结肠癌精准辅助化疗，
　　使过半患者避免过度治疗及其毒副作用
　　通过数据挖掘癌症基因组数据集（TCGA）和大量公共结肠癌数据，该课题组开发的一套AI临床决策系统用于鉴别奥沙利铂适应组及非适应组，并使用大规模（N1284）的III期临床试验数据（NSABPC07和C08），以前瞻设计和双盲的方式验证了AI系统的临床应用价值。
　　其中，C07研究证实了在FULV基础上加用奥沙利铂辅助化疗IIIII期结肠癌患者的疗效；C08研究则旨在评估在FOLFOX的基础上进一步加用贝伐珠单抗辅助治疗的疗效，但并未取得阳性结果。
　　在这项研究中，患者共分为3个治疗组：FULV组（N421），来自C07研究；FLOXFOLFOX组（N644），包括来自C07研究的FLOX组和来自C08研究的FOLFOX组；FOLFOX贝伐珠单抗组（N219），来自C08研究。然后，研究者将每例患者分到奥沙利铂适应组或非适应组并对比了两组患者对以上治疗的响应。主要终点是8年无复发生存（RFS）率。
　　结果发现，在FULV组和FLOXFOLFOX组中，约半数患者（N526）被AI系统判别为奥沙利铂适应组，这组患者接受奥沙利铂治疗后，8年复发率从38。4（FULV）降低27。2（FOLFOX），所以这些患者真正受益并应该接受奥沙利铂治疗（图1A）。
　　而非适应组（N539）患者在仅用FULV治疗下已经能得到群体中最好的疗效（8年复发率为26。8），且添加奥沙利铂在这组患者对疗效没有任何改进（8年复发率为28。3）（图1B）。如果按现有的标准治疗方案，这组患者会在毫不受益于奥沙利铂的同时经受该药带来的毒副作用。因此，如用该AI系统辅助医生选药，可以避免对过半患者的过度治疗及其毒副作用，改善患者生活质量并节约不必要的经济负担。
　　图1：适应组和非适应组使用奥沙利铂的获益
　　Figure1：Benefitofoxaliplatinuseintheadaptedandnonadaptedgroups
　　此外，研究还发现奥沙利铂适应组患者对贝伐珠单抗也有很好的响应。与FLOXFOLFOX组相比，FOLFOX贝伐珠单抗组8年复发率由基础的28降低到16（图2A）。也就是说，奥沙利铂适应组患者应用FOLFOX贝伐珠单抗可能进一步减少40的复发病例。而在非适应组中未观察到这一获益（图2B）。所以，如用该系统辅助医生选药，可以提高整体疗效（降低复发率）。
　　图2：适应组和非适应组采用FOLFOX贝伐珠单抗的获益
　　Figure2：BenefitofFOLFOXbevacizumabintheadaptedandnonadaptedgroups
　　对于患者而言，给一个有效药物和避免一些无效治疗，他们的重要性其实是一样的。鲁兴华教授谈道。每年全球约有200万例新发结肠癌患者，结直肠癌已跃居世界第三常见肿瘤，整体死亡率占癌症总死亡率的第二位。如果能够将该AI系统应用于临床指导结肠癌辅助化疗，那么全球数十万患者可以有更好的临床预后（低复发率）并大幅度减少不必要的过度治疗及其带来的毒副作用。
　　以因果论为出发点，
　　独特设计造就AI系统的稳定预测效果
　　我们首先采用因果论的算法，找出结肠癌中哪些基因突变可能参与肿瘤的发生过程，并发现约2000个基因，即10的基因可能参与这一过程。然后又采用统计学的方法，找出反映结肠癌主要驱动基因的转录组影响的15个特征值，构建成了这套AI系统。
　　谈及该AI系统的独特之处，鲁兴华教授认为，与以往AI系统采用特征选择（featureselection）不能反映因果且易受干扰不同，该AI系统以因果论作为出发点，即从发病机制出发，然后进行特征构建（featureconstruction），能够反映细胞内功能状态，更为稳定。这可能是该AI系统能够取得好的结果的重要原因。
　　首开先例，癌症治疗或将进入
　　AI指导临床决策的全新领域
　　据我们所知，这是目前唯一用大规模临床实验数据证实的用于推算化疗药物的响应的AI算法。这是一个疗效预测标志（predictivemarker），而不是传统的预后标志（prognosticmarker）。鲁兴华和孙旻教授指出。他们进一步解释了两者的区别：前者可以用于鉴别那些患者可以受益于某个药物。检验这类指标的准确性需要对比用药组和非用药组患者（亦即用随机临床实验数据）来观察指根据标志分组患者是否对治疗的不同响应（譬如图1A和图1B）。而后者是用于区别在接受同样治疗患者队列中哪些患者预后较好或较差。但一个预后标志不能确定这种预后差异是否因为对治疗的响应不同所致。它有可能探测的癌细胞固有的和治疗响应无关的特性。如此的话，在不同治疗方案下，预后标志分组的患者会保持同样的预后差异。所以疗效预测标志是指导选择治疗药物的最佳标志。
　　鲁兴华教授表示，该研究成果具有重要的临床意义。首先，该研究为使用AI系统预测化疗药物获益提供了先例，如果将来得到进一步验证，将改变整个化疗的应用前景。以往，学术界发表了许多AI方法用于推算癌细胞对药物的响应。但此类研究多数是基于癌细胞株或体外癌症模型。由于没有临床数据，这些AI方法很难应被临床医生接受并用到临床。而用大规模临床实验数据验证AI系统可能改变这种现状。其次，在结肠癌辅助治疗中，针对奥沙利铂毒副作用较大的问题，虽然在过去二三十年学术界已经进行了大量的探索和尝试，但均未取得成功。而AI系统指导的治疗方案，能够在不降低任何患者受益率的情况下，使半数患者免受奥沙利铂的毒性。我相信在三五年之内临床实践就会发生改变，某些经过严格临床数据验证的AI系统会被临床医生采用，指导选择结肠癌辅助化疗和晚期化疗的方案。
　　孙旻教授和鲁兴华教授表示，未来他们将在包括北京美中爱瑞肿瘤医院在内的多家医院开展前瞻性的多中心随机对照研究以及回顾性的研究，进一步用数据验证使用AI系统指导临床决策的准确性。
　　北京美中爱瑞肿瘤医院（以下简称美中爱瑞）致力于打造肿瘤诊疗领域技术前沿，与UPMC（匹兹堡大学医学院附属的学术医学中心）建立了深度合作，共建国际远程会诊中心，为患者联合制定诊疗方案。美中爱瑞药物临床试验机构于2021年1月成立，2021年8月首次完成国家药物临床试验机构（GCP）备案，并于2021年11月通过了现场核查，可承接I期、II期、III期、IV期抗肿瘤药物临床试验项目，研究的方向主要为实体瘤的治疗。目前，美中爱瑞已就AI系统指导临床决策的研究与UPMC达成初步合作计划，正在探讨具体落地实施步骤。
　　此外，他们希望能够进一步开发出比较完整的AI系统用于指导结肠癌治疗，包括不同分期的患者、不同的治疗方案，甚至拓展到肺癌、食管癌等更多癌种的治疗，并使更多患者能够在前线就能接受到最为合适的治疗。
　　随着该课题组开启AI系统推测药物响应的先例，未来势必有更多的学者和企业将投入到这一领域，使整个癌症治疗进入AI指导治疗决策的全新领域。
　　专家简介
　　孙旻教授
　　Prof。SunMin
　　UPMC肿瘤科、血液科医生
　　孙旻教授目前代表UPMC在北京美中爱瑞肿瘤医院项目担任首席医疗官
　　匹兹堡大学医学院助理教授
　　医学博士（MD）生物学博士（PhD）
　　从事肿瘤专业临床和研究二十余年，对乳腺癌、消化道肿瘤以及其他常见肿瘤均有丰富的经验和造诣。
　　专业协会认证：
　　血液学，美国内科学委员会
　　肿瘤内科学，美国内科学委员会
　　鲁兴华教授
　　Prof。XingHuaLu
　　匹兹堡大学生物医学信息系终身教授
　　鲁兴华教授课题组主要开发人工智能方法促进基础研究，转化医学，和临床决策支持。课题组目前把因果方法学，贝叶斯因果网络，深度学习应用到癌症的基础和转化研究。鲁兴华教授有广泛的生物医学科研经验，贯穿基础、临床、人工智能、信息学。
　　他的科研成果发表在多领域的主流杂志。鲁教授课题组得到了过多项NIH课题资助。曾任美国国立大数据到知识（BigDatatoKnowledge）中心项目负责人。鲁兴华教授亦有丰富的产学研转化的经验。他的课题组曾获得UPMC（匹兹堡大学医学院附属的学术医学中心）的资助，开发指导肿瘤免疫学治疗的人工智能产品。