极度调查新冠疫苗研发有多难？

　　张曙霞《财经国家周刊》记者
　　对话免疫学专家、苏州大学校长熊思东
　　为尽早控制住新冠肺炎疫情，全世界对疫苗寄予厚望。
　　但短时间内研制出安全有效可供大规模接种的疫苗，谈何容易。“我们正在一边飞行一边造飞机。”有专家如是形容新冠病毒研发之难。而从以往的经验看，疫苗研发成功率平均不到20。
　　新冠疫苗研发到底难在何处？在疫情发生之初，我国就确定了5条技术路线，这背后有何深意？多线作战、齐头并进，能否保证我国疫苗研发万无一失？对将来可能出现的公共卫生突发事件，我们在疫苗方面如何做更周全的准备？
　　针对以上问题，《财经国家周刊》记者专访了免疫学专家、苏州大学校长熊思东。作为长期从事免疫学和病毒学研究的科学家，新冠肺炎疫情发生以来，熊思东一直在积极参与疫苗项目评审和相关政策制定等工作。
　　“一边飞行一边造飞机”？
　　《财经国家周刊》：有专家形容新冠疫苗研发是“一边飞行一边造飞机”，到底有哪些难点？
　　熊思东：“一边飞行一边造飞机”，有点言过其实。
　　研制疫苗，有几个关键步骤：第一步，要找到疫苗的核心成分，也就是抗原（病原体）；第二，要确定病原体的呈现手段，从而让它进到人体发挥效果，灭活、腺病毒载体等都属于呈现手段的一种；第三，对于疫苗是否安全有效可控，要有很好的评价体系，刚开始不能直接拿人体做试验。
　　我国在病毒流行之初，科学家就迅速研究确定这是不明原因的肺炎，而且是呼吸道疾病。既是呼吸道感染又是肺炎，结合2003年非典和2012年中东呼吸综合征的经验，所以科学家很快确定这是冠状病毒引起的。随后通过全基因组测序，明确为新型冠状病毒。
　　而对于冠状病毒的培养、分离、扩增，研究都很透，所以科学界很快成功分离出新型冠状病毒。也就是说，找到病原体这个难题解决了。
　　第二步，拿到了病原体，要用什么技术方法来呈现，让它进到人体发挥效果？那么目前采用的5种技术路线都是比较成熟的，这一步也不是很难。
　　第三步，疫苗是否安全有效可控，这需要一套可评价的体系。安全，即疫苗不能引起其他疾病或损害；有效，指疫苗能够让人产生抗体，真正预防新冠病毒；可控，则意味着疫苗所有的制备、生产工艺和接种过程都是可控的。在这一步骤上，我们确实碰到了困难。
　　《财经国家周刊》：具体是什么困难？
　　熊思东：在科学研究中，需要建立具有人类新冠肺炎模拟表现的动物模型，也就是找到对新冠病毒敏感的动物。研究发现，猴子、雪貂感染，小鼠不感染。
　　原因在于小鼠体内没有ACE2，这是一种血管紧张素转化酶，新冠病毒刺突蛋白正是借其进入人体细胞。科学家通过转基因的方式，将这个特殊物质移植到小鼠体内，小鼠也能感染新冠病毒了。
　　不过，转基因小鼠的繁殖比较慢，要等着小鼠一代一代扩增。尤其是疫苗试验刚开始的时候，全国也就数百只小鼠，现在情况有好转，但依然供不应求。
　　有人会说，猴子能感染，数量也多，为什么不直接用猴子？这是因为猴子很大，能保证生物安全的饲养空间不足，无法大规模做实验。
　　而且，除了数量短缺，实验动物的质量也存在不足。理想的动物模型应该能完全模拟人的感染，有两个标准，一是能感染，二是有人类患者身上所观察到的所有特征。
　　问题是，转基因小鼠、猴子、雪貂都能感染病毒，但并不能完整模拟人的症状。比如，人感染了病毒，分为轻型、普通型、重型、危重型病例。而动物感染后，很少出现重型、危重型病例。
　　另外，还有一个难题是，如果目前的疫苗研发项目顺利进入三期临床试验，则需要在疫情流行地区通过大规模随机对照试验，对疫苗的有效性、安全性进行评价。但目前国内疫情已经得到控制，并不具备开展试验的条件。
　　《财经国家周刊》：从目前的情况看，国内疫情得到有效控制，病毒不再流行，也就不具备开展三期临床试验的现场条件，那么诸多疫苗研发项目要如何推进？
　　熊思东：目前有几个方案：一是参与全球疫情防控，通过世界卫生组织的协调，开展国际多中心临床试验，在世界范围内的新冠病毒流行区，验证疫苗的安全性和有效性。
　　二是在疫苗一二期临床试验数据过硬的情况下，可以对医护人员等暴露风险较高的人群先行接种。接种之后，如果像一些专家预测的，在今年10月份到明年年初病毒还会流行，届时我们可以观察到，这些事先接种的人群，感染率是否明显低于尚未接种的。如果是的话，也就证明疫苗是有保护效果的。那么具体的有效性是怎么样的，到时候可以进行数据评价。
　　还有人体攻毒试验等方案也在讨论中，要视疫情的紧急程度来决定是否采用。
　　《财经国家周刊》：目前，中国获得国际认证的疫苗品种并不多。这对中国产新冠疫苗获得世卫组织的预认证以及各国监管认可，是否会造成障碍？
　　熊思东：国内的新冠疫苗参与世界卫生组织协调的国际多中心临床试验，应该不会有什么障碍。毕竟中国在疫苗研发方面，目前进展非常快，覆盖的技术路线也都是比较成熟、容易被接受的。
　　对于中国的疫苗研发项目而言，早日参与到国际多中心临床试验，也能及时与国际标准接轨，让疫苗最终能在全球通用，这也是向全球贡献中国智慧、中国力量的一个重要途径。
　　为何“五路出击”
　　《财经国家周刊》：新冠疫苗研发方面，我国并行开展了灭活疫苗、核酸疫苗、重组疫苗等5条技术路线的攻关。为何会选择这5条路线？
　　熊思东：疫情之下，攻关新冠病毒疫苗，是一个边学习、边探索、边研制的过程。在这个过程中，我们无法预测哪条技术路线是否一定可行。
　　而我们的根本目的是用最快的速度拿到可用的疫苗。所以，衡量技术路线是否可选，就在于这个路线是否成熟，技术储备是否足够，通过这个路线研制疫苗速度是否较快。
　　正基于此，对于新冠肺炎这样的新发传染病，考虑到技术路线的可获得性，我们更多的要依赖于比较成熟的技术。而选择的五条技术路线都比较成熟，技术瓶颈和技术难题比较少。
　　所以，我国从一开始就成立工作专班，确定采取比较成熟的5条技术路线，有序推进疫苗研发。
　　虽然我国的疫苗研发并非遍地开花，但推进速度很快，成效很好。截至目前，已有1项重组腺病毒载体疫苗和4项灭活疫苗相继获国家药监局的批准，开展一期和二期合并临床实验。
　　与此同时，国家层面也不禁止自由探索，也就是说我国并非只有5条技术路线。如果哪个研发团队在5条技术路线以外，还有新的突破，当然更好。
　　《财经国家周刊》：国内目前进入临床试验阶段的疫苗，有4个都是灭活疫苗。我国重点布局灭活疫苗，主要原因是什么？为什么同时开展多项临床试验，这是必要还是浪费？
　　熊思东：所谓技术路线成熟，是指通过这条技术路线生产过安全有效的疫苗。而技术储备足够，是指我们熟悉这个技术路线，且研发单位有相关的平台技术。
　　在灭活疫苗方面，病毒获得、培养、分离、灭活、纯化等各种工艺，我们在流感、手足口病、脊髓灰质炎等疫苗的研制中都有成功的经验，而且有不少疫苗获批上市。所以，灭活疫苗的技术平台是成熟的，针对新冠病毒疫苗的研发，我们在已有平台基础上进行改变和调整，这种情况下整个研发进展就很快。
　　多条技术路线并行，开展多项临床试验，一方面，临床试验过程中有很多不确定性，这几个灭活疫苗是由不同的研发单位来做的，技术路线有相似之处，也有不同之处，很多技术参数也不完全相同，目前还无法确定哪个疫苗最终能顺利上市。
　　另一方面，需要有足够的剂量来接种。新冠肺炎是全人群易感，这意味着疫苗接种范围广泛，需求量大。所以一个厂家的疫苗成功了，一家来生产还不够，需要不同的厂家生产更多的疫苗。
　　《财经国家周刊》：当前，新冠疫苗审评审批速度之快远超常规，多个疫苗项目在短短几个月的时间内就被批准进入人体临床试验阶段。这种情况下，安全性有保证吗？
　　熊思东：在疫苗整个评审过程中，可以说是一个环节不少，一个要求不变，一个标准不降。
　　这种情况下，怎么做到速度加快的？
　　一是不用排队。疫苗研发的项目报上来，即时处理；二是药监局经常组织专家利用晚上、周末时间召开评审会，几天一次，频率非常高，而且开完会后，评审员会第一时间集中意见，反馈给研制和申报单位。
　　而在往常，专家开完评审会总结意见需要好几天，把结果反馈给研制单位，又要好几天，研制单位根据评审结果调整试验方案，又要好几天。现在是，所有环节的参与人员都放下其他工作，将疫苗的评审作为头等任务，马不停蹄推进，把节奏加快。
　　国家疫苗储备体系从何入手
　　《财经国家周刊》：面对一个新发传染病，能否及时研发出疫苗，是战胜疫情的关键因素。对于将来可能出现的公共卫生突发事件，在疫苗方面，我们如何做到未雨绸缪？
　　熊思东：从研发疫苗的几个关键步骤看，包括病原体、呈现手段和评价体系。对于无法预知的传染病，我们可以在呈现手段、评价体系以及运输接种等方面做好周全准备。
　　所以，首先，我们要做好相关技术路线的平台技术储备和人才队伍建设，以及快速研发机制和应急审评审批的法律法规准备。
　　其次，要有足够的产能或生产线储备策略。目前的5条技术路线中，核酸疫苗属于创新疫苗，还不能说有很充裕的生产能力，而病毒载体疫苗、灭活疫苗以及基因重组疫苗等，我国都建立了较强的生产线。
　　最后，疫苗成功研发并顺利批签发上市销售后，还需要经过专业的冷链运输分配到各接种单位，由接种单位安排广泛接种。目前我国的疫苗配送和接种，也是比较完整的体系，从储备角度可以进一步完善加强。