6种新冠疫苗进入三期临床

2020-08-08 来源:聚热点网 编辑:韩晓 浏览

  聚热点网今日新鲜事最新消息,6种新冠疫苗进入三期临床!当地时间8月6日,世卫组织召开新冠肺炎例行发布会,世卫组织卫生紧急项目负责人迈克尔·瑞安表示,目前全球约有165种疫苗处于试验阶段,26种进入临床试验阶段,六种已处于三期临床试验阶段,其中三种来自中国,短期内取得如此成果是难以置信的。接下来就是要确保疫苗安全有效,三期临床试验将展开大规模测试,世卫组织希望将有更多候选疫苗进入三期临床试验阶段。

6种新冠疫苗进入三期临床

  “前所未有”的说法毫不为过。根据世界卫生组织(WHO)统计数据,仅仅6个月,全球有超过165款疫苗在研,其中有27款进入人体临床试验,6款进入了临床3期。

  1月11日,新冠病毒的首个基因序列公布,3月,Moderna首个mRNA疫苗进入人体试验。到了7月,全球已经有6款疫苗进入了3期临床试验,即最后的大规模人群试验。进入了3期临床试验,疫苗研发就进入了批量生产前的最后一轮试验。此前,SARS病毒经历了1年4个月才进入临床1期,MERS疫苗经历了6年才进入2期临床。

  截至8月2日,全球新冠确诊已达1800万,死亡病例超过68万。7月31日,美国国家过敏症和传染病研究所所长安东尼 福奇表示,今年底或2021年初新冠疫苗有望问世。

  美国圣路易斯华盛顿大学副校长、免疫学家迈克尔·金奇(Michael Kinch)在美国生物医学媒体STAT上发表评论称,在正常情况下,疫苗的上市期限为数十年。如今历时数月或数年的工作已在数天或数周内完成。如果这些努力取得成功,新冠疫苗将与阿波罗登月并列为历史上最伟大的科学成就之一。

  为什么新冠疫苗的研发可以如此迅速?新冠疫苗离我们普通人已经不远了吗?究竟该对疫苗抱有怎样的期待?

  最先进的技术和最成熟的技术

  从技术路线上区分,进入最后临床试验的疫苗一共有3种,基本都是在7月底传来消息。6款进入3期的疫苗中,有1款mRNA疫苗,2款腺病毒载体疫苗,3款灭活疫苗。其中最吸睛的当属美国公司Moderna的mRNA疫苗,它最早开始进入人体试验,仅仅用了2个月的时间。这也是mRNA疫苗技术首次获批在人类身上临床试验。“mRNA疫苗从来没有批过上人,之前批过4个,都是用在动物上。”香港大学病毒学家金冬雁告诉Deeptech。

  mRNA疫苗是第三代疫苗技术,与第一代灭活疫苗需要获得完整的病毒不同,这一技术只需要获得病毒的基因序列。“这个可以比较快,你一公布了序列它就合成了。”金冬雁表示,2个月做出一个候选的毒株,属于mRNA技术的正常速度。

  冠状病毒感染人类的关键在于病毒的S蛋白(刺突蛋白),mRNA疫苗的原理就是将编码S蛋白的RNA注入人体,人体细胞接收到mRNA信号后,就会直接表达抗原蛋白,进一步刺激人体产生液体免疫和细胞免疫。

  那么,哪段基因片段才是疫苗开发的关键呢?这要求助于此前同属于冠状病毒的SRAS病毒的知识积累。埃默里大学免疫学家和疫苗研究员拉玛·拉奥·阿马拉(Rama Rao Amara)说:“真正有帮助的是从SARS-1感染中获得的知识。”新冠病毒与SARS病毒非常相似,特别是在S蛋白上。人们可以有根据地猜测,这就是我们需要研究的蛋白质。”

  中国在疫苗研发进程中最快的是灭活疫苗。目前进入3期临床阶段的3款灭活疫苗全部来自中国。这个数量,也占到了进入3期临床疫苗的一半。灭活疫苗也叫全病毒疫苗,顾名思义,这个技术的原理是将具有感染性的病毒杀死,使其失去致病性,同时保留抗原性,从而刺激人体产生抗体。

  这是一种成熟的疫苗路线,狂犬疫苗、流感疫苗都是灭活疫苗,中国有非常成熟的经验。中国疾控中心1月份分离出第一株新冠病毒毒株后,就迅速启动了新冠灭活疫苗的研制工作。中国工程院院士王军志,也曾在4月份的国务院新闻发布会上表示,中国制备灭活疫苗的基础较好。

  “SARS的时候也是有做的,只不过还没有做出来的时候(疫情)就结束了,没有需求了。”金冬雁对Deeptech表示,那时候最终走到1、2期临床的就有灭活疫苗。第三种进入3期临床的是腺病毒载体疫苗。这是介于第三代mRNA和第一代灭活疫苗之间的第二代技术。此前,人类应对埃博拉病毒、MERS病毒时都使用了这一技术路线。

  前不久在《柳叶刀》上同时公布的2期试验结果的中英团队,都采用了这一技术。不同在于,英国牛津团队采用的是黑猩猩腺病毒载体,而中国的陈薇团队则采用的是人类5型腺病毒载体。(注:据WHO的《COVID-19的候选疫苗规划草案》,截止7月31日,6种进入3期的疫苗不包括陈薇团队研发的疫苗。不过根据《观察者》网7月20日、《澎湃新闻》7月21日两篇报道,江苏省疾病预防控制中心副主任朱凤才表示,该疫苗目前正在进行3期试验。)

  载体疫苗的原理是,用对人体无害的活病毒作为载体,装入新冠病毒入侵人体的关键S蛋白后,从而刺激人体产生抗体。与陈薇团队合作的康希诺生物,曾获批过腺病毒载体的埃博拉疫苗。而牛津团队的负责人则一路积累了埃博拉病毒、MERS病毒的疫苗研发经验。

  此前,牛津团队利用黑猩猩腺病毒技术研制过MERS疫苗,并取得了人体试验的成功。该团队成立了一家叫Vaccitech的公司,公司首席执行官汤姆·埃文斯(Tom Evans)表示:MERS疫苗研究绝对至关重要。我们不必尝试其他10种技术,因为这一路径对人体具有免疫原性,我们知道它可以成功制造出来。

  对于目前疫苗研发的速度,德国埃森大学医学院病毒研究所教授陆蒙吉告诉Deeptech:“现在我们看到所谓的快有两点,一点是这些技术平台在很多国家都具备了。另外一个是加速了审批流程。”他解释,过去一个审查程序可能要几个月甚至半年,管理部门不会专门调人马上来做,现在把有关人员组织起来,几天就能出审批结论。

  大规模人体试验的挑战

  在陆蒙吉看来,“产生抗体,实现免疫应答”只是完成了规定动作。进入3期临床,才是对疫苗最终能否成功的真正考验。陆蒙吉说,“疫苗产生抗体是一个基本入门条件,产生了抗体之后,你还要想到这个疫苗会不会带来其他的副作用,然后它才真正起到有效的、就是正面意义上的帮助。疾病控制后面还有很多你无法预估的,或者说压根没有办法测量清楚的东西在里头。”

  金冬雁也表示,“很多问题可能在三期才会出现,包括毒副作用。”常见的一种副作用就是ADE(抗体依赖性增强)。ADE作用是指某些病毒在特异性抗体协助下,复制或感染能力反而增强,在感染过程中引发更严重病理损伤。

  科学家发现,登革热二次感染往往来得更“凶险”,因为首次感染产生的抗体有可能成为二次感染的“帮凶”。香港大学微生物学系教授陈志伟团队,在灵长类动物实验中发现了SARS病毒疫苗的ADE作用:如果猴子接种表达SARS病毒刺突蛋白的“重组痘苗-SARS疫苗”后再被SARS病毒感染,急性肺部损伤反而会加重。

  鉴于新冠病毒与SARS病毒相近的刺突蛋白结构和感染机制,新冠病毒疫苗也存在发生ADE作用的风险。陈志伟提出的一个解决思路是,可以尝试表达新冠病毒S蛋白的一部分作为疫苗抗原,来取代完整的S蛋白。另一方面,人类似乎从来没有如此迫切地渴望一种疫苗。通常疫苗研发需要8到10年,而对新冠疫苗的期待则是12到18个月。

  人们确实迫不及待。

  俄罗斯卫生部长表示,打算在10月广泛开展一款腺病毒载体疫苗的广泛接种。这是俄罗斯媒体在周六报道的最新进展,此前俄罗斯方面就表示,预计在8月初注册疫苗,9月份投入生产。

  美国、英国则对仍在试验阶段的疫苗进行预订。

  以德国 BioNtech 研制的 mRNA 疫苗为例,7月底开始2/3期合并临床试验,注册页面显示上试验到2022年10月才会结束。特朗普政府已经斥资19.5亿美元预购了1亿支疫苗。若试验进展顺利,10月份就可以紧急投入生产。英国政府则预定了本国牛津团队的1亿剂疫苗,还预定了另外两种共 9000 万剂疫苗,这其中就包括德国 BioNtech 的 3000 万剂。

  在中国,陈薇团队研制的疫苗已经被特批。6月25日,中央军委后勤保障部卫生局批准这款疫苗作为特需药品,在军队内部使用。3期试验要验证的是疫苗的安全性,这也是要在大规模人群中试验的原因。只有样本足够大、够丰富,才能获得有效的统计学评价。

  中国疫苗的3期试验遇到的难题是样本。中国已经过了疫情的高发期,为了实现大规模的样本数量,3期纷纷选择在海外进行。其中两款灭活疫苗在阿联酋的阿布扎比进行3期试验。当地的卫生部长是第一个志愿注射者。科兴公司的灭活疫苗则选择在巴西进行试验。

  在海外进行试验,难点在于能否成功在异地进行大规模样本管理,过程是否规范。“整个临床试验的团队,它的控制,它的调配,都要实际到一线去在社区去做的,试验的人来了以后他要给他取样,给他检测鉴定,这里面后面很多工作要做,所以这就取决于你医疗系统的运作能力。”陆蒙吉说。

  该对疫苗怎样期待?

  金冬雁形容目前疫苗研制的情形属于“八仙过海,各显神通,百花齐放这么一个阶段”,然而“这么多疫苗,很多不一定最后能成功”。陆蒙吉则用长跑来比喻,100米大家都能跑下来,然而要跑3000米,大家的距离就拉开了,“但是我们要的是3000米的结果”。

  为了让新冠疫苗尽快帮助到人类,美国FDA已经适当降低了批准要求。在6月30日签发并生效的指导意见中,希望未来被广泛使用的疫苗在对照安慰剂试验中显示出50%的有效性。WHO提出的要求则稍严格,较高的基准要求70%的疗效和一年的保护期,而较低的要求是6个月的疗效达到50%。

  50%的指数参考了流感疫苗的数据。据美国疾病控制与预防中心数据,自2010年以来,流感疫苗的有效率从19%到60%不等。对于这个指数,金冬雁表示,“就是说我们对疫苗的期待低了。如果50%有效能保护50%,50%的人不受感染也行,或者说保护不了不受感染,但是打了疫苗就不得重症了,这也可以。”

  疫苗提供不得重症的保护,是牛津团队1期试验时得到的结果。团队在恒河猴上试验证明,疫苗虽然不能使其免于感染,但是被试恒河猴的肺部没有出现损伤,总体上病毒载量降低。

  目前只进行过短时间的2期试验,疫苗的免疫持久性也有待验证。诺丁汉大学免疫学荣誉教授赫伯 休厄尔(Herb Sewell)表示,如果疫苗的免疫应答像自然免疫应答一样减退,那就意味着必须反复接种。对于此,Moderna显得很有自信,公司的首席医疗官塔尔 扎克斯(Tal Zaks)表示,“我们获得的中和抗体始终高于那些恢复期患者身上的中和抗体,所以我们预计他们会得到保护。”

  在目前进入3期临床的3种技术中,金冬雁更看好灭活疫苗,“从各方面看来,灭活疫苗的综合指标应该是比较好的。”金冬雁表示,因为一半的群体对5型腺病毒有抗体,所以5型腺病毒载体疫苗的副作用存疑。而mRNA疫苗的免疫原性相对差,产生的免疫效果可能不够。在腺病毒载体疫苗的2期试验中,牛津团队采用了吃退烧药的方法来缓解副作用,陈薇团队的一期试验,接种疫苗7天后,低、中、高三组的不良反应率分别为83%、83%、75%,并因为不良反应严重,随后取消了高剂量组。

  陆蒙吉则看好mRNA疫苗。他认为,从长久的保护和免疫多样性来看,mRNA疫苗或许能发挥更大的作用。在他看来,mRNA疫苗或许既能实现抗体免疫,同时又提供T细胞免疫。”T细胞免疫在多样性上比较好,范围更宽一些,这样它可以防止免疫逃逸这个过程。”只有形成有效且持久的免疫记忆,在下次感染时,记忆细胞会快速产生抗体以保护机体免受病毒感染。

  假使疫苗成功又怎样?

  相较于一些拿自己做人体疫苗试验的科学家,以及曾在3月份呼吁绕开3期临床而展开人体试验的科学们,华盛顿大学的迈克尔·金奇谨慎得多。

  他在STAT上发表的评论文章中写道,有证据表明,新冠病毒感染的自然免疫反应可能是短暂的,因此更有必要进行持续的调查。仅具短期效应的疫苗可能会鼓励人们不再顾忌感染风险,那么这可能会让疫情持续下去。迈克尔·金奇的另一个担心是副作用。如果疫苗的长期副作用涉及慢性炎症或自身免疫性疾病,那么这种快速通过审批的疫苗就可能造成终身损害。

  牛津腺载体疫苗团队的负责人、现年58岁的莎拉·吉尔伯特(SarahGilbert)的三胞胎孩子们也主动加入人体试验,作为妈妈的吉尔伯特知道后,表示并不担心副作用。她说,“我们知道会有哪些副作用,知道使用的剂量。”陆蒙吉认为,免疫策略不能过度依赖疫苗。“(疫苗)做到一定程度,可能会发现有效,但是这是在某些条件下有效。有了疫苗是可以解决很多问题,但是在这一段时间不会解决我们所有的问题。”

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